新型抗腫瘤藥物對甲狀腺功能影響的研究進展

呂林林 陳慶松 董得時

1大連醫科大學附屬第一醫院藥學部（遼寧大連116011）；2大連醫科大學藥學院（遼寧大連116011）

甲狀腺主要負責甲狀腺激素的合成與分泌，具有參與機體新陳代謝的調控、調節機體生長發育的功能。藥源性甲狀腺疾病［1］是指許多藥物在治療非甲狀腺疾病的同時，干擾甲狀腺激素的合成與分泌過程，或影響促甲狀腺激素的分泌，導致甲狀腺功能障礙的疾病，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進以及自身免疫性或損傷性甲狀腺炎等。引起藥源性甲狀腺疾病常見的藥物分為以下幾類：（1）抗腫瘤藥物；（2）以胺碘酮為代表的含碘藥；（3）鋰劑；（4）糖皮質激素；（5）非甾體抗炎藥；（6）某些中樞神經系統藥物等［1］。癌癥患者屬于甲狀腺功能障礙的高危人群。新型免疫治療的抗腫瘤藥導致約50%患者患有不可逆轉的甲狀腺功能障礙［2］，因此正確認識抗腫瘤藥物在癌癥治療期間對甲狀腺功能的影響尤為重要。

免疫治療的抗腫瘤藥物主要包括免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICPis）、干擾素、白細胞介素和沙利度胺及其類似物；靶向治療的抗腫瘤藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑（tyro?sine kinase inhibitor，TKI）、維甲酸類似物、單克隆抗體及放射性碘［3-4］。常見的代表藥物見表1。

表1 影響甲狀腺功能的抗腫瘤藥物分類及其代表藥Tab.1 Classification of antineoplastic drugs affecting thyroid function and their representative drugs

1 免疫治療抗腫瘤藥

1.1 免疫檢查點抑制劑ICPis 是人源化的單克隆體，用于阻斷免疫檢查點，促進T 淋巴細胞活化，從而增強抗腫瘤免疫反應，防止腫瘤細胞免疫逃逸，抑制腫瘤的生長與擴散［5］。ICPis 能夠引起胃腸道、心血管以及內分泌系統等相關多種不良反應，其中甲狀腺功能障礙最為常見。在自身免疫過程中ICPis 的作用途徑分為觸發階段和調節階段，觸發階段阻斷細胞毒性T 淋巴細胞抗原4（cytotoxic T?lymphocyte atigen 4，CTLA?4），代表藥為伊匹單抗。調節階段阻斷程序性細胞死亡蛋白?1（programmed death 1，PD?1）或程序性死亡配體1（programmed cell death?ligand 1，PD?L1），代表藥為納武單抗、派姆單抗和德瓦魯單抗［4］。

ICPis 在抗腫瘤效應中引起的甲狀腺功能障礙機制尚不清楚。相關研究發現CTLA?4 和PD?L1 與自身免疫性甲狀腺疾病有關，DELIVANIS 等［6］發現使用派姆單抗的相關甲狀腺炎患者的自然殺傷細胞降低，高表達的單核細胞增加，從而導致自身免疫反應對甲狀腺組織的損傷增強，這可能是派姆單抗誘導甲狀腺炎的潛在機制。TORIMOTO等［7］研究表明抗PD?1 單抗可以抑制T 細胞中PD?1/PD?L1 的抑制性信號，促進T 細胞的增殖并產生過量的自身抗體從而導致甲狀腺功能減退的發生。

一項關于PD?1/PD?L1 抑制劑所致甲狀腺功能障礙的發生率的最新Meta 分析研究［8］，共納入43 例臨床試驗，結果表明無論是單獨使用還是與其他抗腫瘤藥物聯合使用，PD?1/PD?L1 抑制劑會增加甲狀腺功能障礙的風險，尤其是甲狀腺功能減退［9］。此外，PD?1/PD?L1 抑制劑在增加甲狀腺功能障礙風險方面高于化療和CTLA?4 抑制劑。2021年臨床研究［10-12］顯示，納武單抗和派姆單抗以及納武單抗和伊匹單抗聯合治療導致腫瘤患者發生垂體炎。伊匹單抗、納武單抗和派姆單抗治療引起垂體炎的發生率分別為5.6%、0.5%和1.1%，綜合治療導致垂體炎的發生率達8.8%［13］。垂體炎表現為垂體激素分泌的減少，而功能性垂體瘤往往表現為垂體功能激素分泌的亢進，其他激素正常或降低；對于非功能性垂體瘤，也可表現為垂體激素分泌減退，一般最先影響促性腺激素和生長激素［14］。派姆單抗引起甲狀腺功能異常以甲減為多見［15］。在一項3 552 例癌癥患者臨床研究［16］中，包含6 種癌癥、7 項臨床試驗，其中與化療和貝伐單抗聯合治療相比，使用阿特珠單抗單藥治療發生甲狀腺功能減退患者占13.3%，甲狀腺功能減退患者中又有14.8%診斷有兩種甲狀腺功能障礙事件，其中85.7%在診斷甲狀腺功能減退前被診斷為甲狀腺功能亢進。與化療相比，阿特珠單抗單藥治療及聯合治療所致甲狀腺功能障礙風險增加。

隨著越來越多的患者接受ICPis 的治療，臨床醫師需要早期發現這些患者，大多數ICPis 相關性甲狀腺功能異常的臨床癥狀早期較為隱匿、具有非特異性，如果沒有及時識別或盡早干預，不僅會影響癌癥患者的治療效果，甚至還會危及生命。

1.2 干擾素?α干擾素?α（interferon α，IFN?α）是一種用于治療肝炎的免疫細胞因子，其作用機理主要是提高Ⅰ型主要組織相容性復合體（MHCⅠ）與腫瘤細胞表面特異性抗原的表達，還具有直接的抗腫瘤效應［17］。IFN?α 引起甲狀腺功能異常的機制可能是通過上調MHCⅠ類和誘導CD40+細胞配基化，IFN?α 調控MHC 類分子和細胞黏附分子在各種細胞表面的表達，從而提高了Ⅰ型免疫反應［18］，另一方面通過促進巨噬細胞分化，產生促炎因子和腫瘤壞死因子，引起組織炎癥、損傷，同時增強甲狀腺細胞因子的表達，導致甲狀腺發生自身免疫性反應，并可誘導恒定免疫球蛋白區表面受體（Fc 受體）增加，從而產生甲狀腺功能障礙［19-21］。

有研究［22］顯示，270 例甲狀腺功能正常的患者在接受干擾素治療慢性乙型肝炎患者期間，25.6%出現甲狀腺功能障礙；72 例甲狀腺功能障礙患者中有15.3%恢復了正常甲狀腺功能。另一項研究［23］顯示，28%的兒童接受聚乙二醇、IFN?α 聯合利巴韋林治療后出現亞臨床甲狀腺功能減退。

因此，接受IFN?α 治療的患者應該用標準化的程序進行評估，以適當地檢測和管理發展中的甲狀腺功能疾病，建議接受干擾素?α 聯合利巴韋林治療的患者每月進行促甲狀腺激素水平檢測。

1.3 白細胞介素2白細胞介素2（interleukin 2，IL?2）是一種主要由活化T 淋巴細胞產生，又具有多向性作用的趨化因子家族的細胞因子，其作用機理主要是作用于白細胞，刺激抗體生成，達到抗腫瘤效應［17］。

IL?2 誘發甲狀腺疾病的主要機制是通過刺激自身反應性淋巴細胞引起自身免疫性甲狀腺炎。患者接受IL?2 治療后，IFN?γ 及腫瘤壞死因子?α 水平上升，提高了2 型人類白細胞抗原和甲狀腺細胞相關性自體抗原的遞呈，或IL?2 直接影響甲狀腺功能［24］。

有研究［25］通過IL?2 受體基因啟動子甲基化解釋了自身免疫性甲狀腺疾病可能與IL?2有關，該研究分別對149 例兒童和青少年進行IL?2 受體基因甲基化檢測，其中包括Graves 病患者9 例，橋本甲狀腺炎患者60 例，橋本甲狀腺炎合并Ⅰ型糖尿病患者25 例以及健康對照組55 例。Graves 病IL?2 受體基因甲基化率為（26.0 ± 4.2）%，橋本甲狀腺炎為（36.3±1.4）%，健康對照組為（41.3±1.5）%。結果表明Graves 病患者IL?2 受體基因低甲基化率可能與IL?2 表達增加有關，從而參與Graves 病的發病機制過程。因此建議患者在接受IL?2 治療之前，應進行促甲狀腺激素（TSH）的檢測，隨后2 ～ 3 個月進行一次檢測。

1.4 沙利度胺及其類似物沙利度胺是谷氨酸的衍生物，具有鎮靜止痛、免疫調節和抗炎的作用，還具有抑制血管生成和抗腫瘤的作用。其機制是通過刺激T 細胞激活并增殖，促進免疫介導的腫瘤細胞殺傷作用，是具有多種抗腫瘤效應的免疫調節物質［4］，能夠有效治療多發性脊髓瘤。沙利度胺引起的甲狀腺功能減退的發病機制包括抑制甲狀腺激素分泌、減少甲狀腺濾泡細胞對碘的吸收、干擾血液流向甲狀腺的抗血管生成作用，并通過細胞因子失調或直接作用于T 淋巴細胞。沙利度胺的類似物有來那度胺、泊馬度胺，也會導致甲狀腺功能發生異常。

在一項152 例患者接受來那度胺治療的臨床研究中［26］，有10 例患者在治療后出現甲狀腺功能異常，其中6 例為甲狀腺功能減退，4 例為甲狀腺功能亢進，在發生甲狀腺功能減退的患者中，其中1 例患者的TSH 最高濃度為26.5 μU/L；其余5 例患者的TSH值在5.64～8.00 μU/L之間，表明來那度胺會影響患者甲狀腺功能。SLEAN 等［27］在2018年報道了1 例76 歲的婦女，在接受來那度胺治療多發性骨髓瘤2年半后出現甲狀腺功能障礙和甲狀腺眼病。另外1 例［28］接受泊馬度胺治療多發性脊髓瘤的患者，治療期間用藥后TSH 值88.6 IU/mL，高于正常值；游離甲狀腺素（FT4）值0.10 ng/dL 和游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）值小于0.5 pg/mL 均低于正常值，診斷患有甲狀腺功能減退，用左甲狀腺素鈉（LT4）治療后甲狀腺功能得到改善。以上病例研究均表明沙利度胺及其類似物在治療多發性脊髓腫瘤同時影響甲狀腺的功能。

2 靶向治療抗腫瘤藥

2.1 酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是一種拮抗ATP 與酪氨酸激酶結合的ATP 類似物，通過抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷其信號通路，抑制腫瘤細胞的發育增殖，從而達到抗腫瘤效應。臨床常見的TKI 代表藥物包括蘇尼替尼、吉非替尼、伊馬替尼和色瑞替尼等。TKI 用于治療抗腫瘤同時，容易誘發甲狀腺功能障礙（甲狀腺功能減退）、腹瀉及水腫等不良反應。TKI引起甲狀腺功能障礙機制可能與甲狀腺毛細血管退化、抗甲狀腺過氧化物酶抗體的產生以及甲狀腺攝取碘的能力的異常有關。TKIs 增加了3 型去碘酶的活性，從而導致甲狀腺功能減退，另外TKI 也可以抑制MCT8（monocarboxvlate transporter 8）甲狀腺激素的轉運體（單羧酸轉運體）穿過質膜，減少甲狀腺細胞中向外周組織和中心組織供應三碘甲狀腺原氨酸（T3）；還可以通過抑制CD4+和CD8+T 細胞上CTLA4 和PD1 的表達而具有免疫刺激特性，從而影響靶器官，如甲狀腺［18］。

多個臨床試驗的薈萃分析［29］表明，有26%患者在接受TKI 治療后出現新發甲狀腺功能減退。甲狀腺功能障礙通常發生在TKI 治療開始后的4～ 94 周，患病率約為8%，其中亞臨床和臨床型甲狀腺功能障礙的分布各占4%［26］。盡管大部分患者是永久性甲狀腺功能減退，但兩周內停藥，TSH也可能恢復。2021年一項研究［30］顯示，50 例非小細胞肺癌患者采用6 種不同的藥物（厄洛替尼、吉非替尼、色瑞替尼、克唑替尼、阿法替尼和奧西替尼）治療，其中接受厄洛替尼、吉非替尼、色瑞替尼、克唑替尼的患者出現甲狀腺功能障礙。TKI可誘發的甲狀腺功能障礙有兩種表現形式：一是既往有甲狀腺功能障礙的患者，在接受TKI 治療下，引起甲狀腺功能減退復發，發病率約為30%～40%。對于在TKI 治療前，既往接受左旋甲狀腺素治療的患者中，20%～60%的患者都顯示LT4 需求增加［31］。二是既往甲狀腺功能正常的患者在接受TKI 治療中，出現甲狀腺功能障礙。一項關于70 名腎轉移性癌患者接受蘇尼替尼治療的回顧性臨床研究顯示［32］，在接受治療15 d 后有42.86%的患者TSH 值超過正常值，出現甲狀腺功能減退。另一項臨床試驗［33］，67 例轉移性腎癌患者隨機分成兩組，接受阿維魯單抗和奧西替尼聯合用藥（n= 34）與蘇尼替尼單獨用藥（n= 33），聯合用藥治療組，55%患者出現甲狀腺功能減退，蘇尼替尼單獨用藥組，24%患者出現甲狀腺功能減退。結果表明聯合用藥對甲狀腺功能影響大于單獨用藥。此外，也有臨床試驗［34］表明，患者在接受安羅替尼治療骨組織肉瘤時所致甲狀腺功能障礙的發生率低于蘇尼替尼。

所以針對接受TKI 治療的患者，需要做好治療前TSH 水平檢測。對于無LT4 替代治療的患者，檢測甲狀腺功能尤為重要，前4 個月，每個月都要檢測TSH 水平，隨后2 ～ 3 個月檢測一次。對于用LT4 替代治療的患者，開始每4 周檢測并調整LT4劑量，穩定后每2 ～ 3 個月檢測一次［18］。對于緊急情況，要求做好個體化管理。

2.2 貝沙羅丁貝沙羅丁（bexarotene）屬于新型合成維甲酸類似物，可以選擇性與維甲酸類X 受體結合達到抗腫瘤效應。中樞性甲狀腺功能減退是貝沙羅丁治療皮膚T 細胞淋巴瘤的主要不良反應，其機制是T3 與垂體上的甲狀腺激素受體結合，再與貝沙羅丁和維甲酸類X 受體的結合體二聚化，從而抑制甲狀腺激素產生刺激的TSH?β 亞型轉錄，影響甲狀腺激素對垂體的負反饋效應，導致中樞性甲狀腺功能減退［35］。

有研究［35］發現，患者接受貝沙羅丁治療前，TSH 處于正常水平1.6 IU/mL，經用藥后FT4 在正常范圍內有所下降，而FT3 降至0.61 ng/mL。貝沙羅丁也能直接影響TSH 的分泌，日本一項回顧性研究［36］顯示，66 例患者使用貝沙羅丁1 周后，TSH和游離T4 值顯著下降。一個月后，61 例患者在使用低劑量貝沙羅丁治療下出現甲狀腺功能減退。在治療前需檢測TSH 及FT4 水平。前5～7 周監測一次FT4，隨后1 ～ 2 個月監測一次，且適當調整LT4 劑量維持游離T4 在正常范圍內［22］。

2.3 阿侖單抗阿侖單抗（alemtuzumab）是以T 細胞和B 細胞的表面的CD52 蛋白為靶點的人源性、非結合型單克隆抗體，用于治療B 細胞和T 細胞來源的惡性腫瘤，也可作免疫抑制劑用于系統性硬化癥、類風濕性關節炎和干細胞移植免疫重塑。

一項阿侖單抗治療多發性硬化癥的臨床研究顯示［37］，10.9%的患者出現甲狀腺功能減退。而另有報道［38］患有多發性硬化癥的孕婦，在接受阿倫單抗治療時出現Graves 病并伴有早期妊娠甲狀腺中毒。新生兒在第8 天出現甲狀腺中毒，第6 周后消失。SCAPPATICCIO 等［39］對阿侖單抗治療多發性硬化癥的研究進行Meta 分析，1 362 例患者接受阿侖單抗治療，新診斷的自身免疫性甲狀腺疾病的患病率為33%，其中以Graves 病占63%，橋本甲狀腺炎占15%。在所有Graves 病患者中，12%可能有自發緩解，56%僅需抗甲狀腺藥物，22%需要額外的放射性碘治療，11%接受了明確的手術治療。在阿倫單抗治療期間建議患者接受治療前檢測TSH 水平，隨后2 ～ 3 個月檢測一次。

2.4 地尼白介素地尼白介素（denileukin）是IL?2與白喉毒素耦合而成的融合蛋白靶向藥物。其抗腫瘤機制是通過IL?2 與淋巴細胞和巨噬細胞上的IL?2 受體結合，而白喉毒素抑制蛋白合成，從而導致細胞凋亡達到抗腫瘤效應。目前主要用于治療皮膚T 細胞淋巴瘤。地尼白介素引起甲狀腺功能障礙的具體機制尚未明確。

有研究［40］顯示，地尼白介素在治療真菌病過程中，治療前患者甲狀腺功能正常，治療后患者分別在第一周期和第二周期發生甲狀腺中毒。停藥后，2 例恢復正常甲狀腺功能，5 例甲狀腺功能減退，以LT4 治療，1 例失去隨訪。另一項臨床試驗研究［41］發現，皮膚T 淋巴細胞瘤患者接受地尼白介素治療后，1 例患者出現甲狀腺中毒。所以建議臨床在使用地尼白介素時，監測患者甲狀腺功能水平。

2.5 放射性碘?131碘?131 是元素碘的一種放射性同位素，臨床上常用于診斷和治療甲狀腺疾病。近年來，碘?131 也作為治療神經母細胞瘤的一線臨床用藥，其抗腫瘤效應是通過放射性碘在衰變過程中產生的β 射線具有細胞毒性而殺死細胞，放射性碘?131 以惡性腫瘤為靶點起作用。甲狀腺功能減退是放射性碘?131 治療過程中出現的主要輕癥不良反應。

一項研究［42］顯示，60 例診斷為神經母細胞瘤的兒童中，接受碘?131治療后，45%兒童血漿TSH水平升高，所有兒童中，游離T4 在與年齡有關的正常范圍內。表明碘?131 治療神經母細胞同時會影響甲狀腺功能。另一項以放射性碘?131治療Graves患者的研究［43］中，312 例Graves 患者，69.87%患者發生甲狀腺功能減退。研究表明，男性、病程短、甲狀腺質量小、2 h/6 h/24 h 放射性碘攝取率和6 h/24 h 攝取率、低劑量與早期甲狀腺功能減退顯著相關。為避免治療過程中出現甲狀腺功能減退，常在治療前給予患者服用盧戈溶液或飽和的氯化鉀溶液。此外，在治療過程中應監測TSH 水平。

3 總結

免疫治療和靶向治療為主的新型抗腫瘤藥物在治療過程中表現出卓越的抗腫瘤效應，同時也伴隨著各種不同免疫相關不良反應。內分泌不良反應是最為常見的不良反應之一，主要涉及垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺等內分泌腺體，引起相應的內分泌紊亂。其中對內分泌系統的影響以甲狀腺功能障礙為主，但大多數免疫相關性甲狀腺功能異常早期表現隱匿、缺乏特異性、不易識別，容易與腫瘤疾病本身所致癥狀混淆而遭到忽視。如果沒有及時識別和干預，可能會影響抗腫瘤藥物的治療，嚴重甚至危及生命。所以在臨床實際工作當中，腫瘤科醫生和臨床藥師應當提高警惕、加強合作、充分溝通、共同管理、加強患者的用藥教育。對于接受新型抗腫瘤藥物治療的患者，應當對患者治療的前、中、后做到全程化評估和密切監測，以避免發生嚴重危及生命的不良反應，使患者抗腫瘤治療最大程度受益。

此外，臨床上還有很多影響甲狀腺功能的藥物尚未被人們所了解，藥物致甲狀腺功能障礙機制尚不清楚，有待于在工作中不斷挖掘、總結，以深化抗腫瘤藥引起甲狀腺功能障礙機制的研究，從而提高患者的用藥安全性。