中藥復方輔助治療膜性腎病的系統評價和Meta分析*

高飛，王澤澤，楊冰，檀金川

（1.河北中醫學院，石家莊 050200；2.河北省中醫院，石家莊 050011）

近年來中國部分地區膜性腎病（MN）發病率明顯增加，MN的患病風險每年增加13%，MN將成為中國發病率最高的一種腎病[1]。關于MN的治療，KDIGO指南推薦至少經過6個月的降壓和降蛋白尿治療，24 h尿蛋白（24 h-upro）持續超過4 g的患者給予激素和免疫抑制劑治療，但長期服用激素和免疫抑制劑會出現明顯的不良反應，并且容易復發[2]。而對于尿蛋白未超過4 g的患者，臨床上僅給予降壓和降蛋白尿等常規治療，治療效果個體差異大，容易反復[3-4]。多項研究顯示[5-6]，在常規治療基礎上聯合中藥復方，可提高療效，降低不良反應發生率，但臨床研究療效不一，缺乏循證醫學證據，故本研究對其臨床療效和安全性進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：1）研究對象為腎穿刺活檢病理確診的特發性MN患者，患者年齡、性別、病程、病理分期及24 h-upro定量水平不限；2）研究類型為隨機對照試驗（RCT）；3）干預措施為中藥復方+基礎治療vs基礎治療，療程不限；4）納入研究參照相同的標準評價結局指標；排除標準：1）數據不全或無法獲得的文獻；2）同一研究者發表的內容重復文獻；3）療程小于3個月的研究。

1.2 文獻檢索 以膜性腎病、膜性腎病綜合征、膜性腎小球腎炎、膜性腎小球病、Heymann腎炎為關鍵詞，檢索中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫（Wangfang Data）、維普醫藥數據庫（VIP）；以“Glomerulonephritis，Membra nous”、Membranous nephropathy、Membranous glomerulopathy、Membranous nephrotic syndrome、membra nous glomerulonephritis為關鍵詞檢索 PubMed、Embase、Cochrane數據庫，文獻檢索時限均為建庫至2019年8月。

1.3 數據提取及文獻質量評價 由2名研究者按照預先設計好的Execl表提取數據，例如研究者姓名、發表時間、例數、性別、年齡、干預措施、療程、結局指標等，如遇到分歧，2人討論后決定是否納入。文獻質量評價參照Cochrane協作網偏倚風險評價標準。從隨機化、盲法、失訪、發表偏倚等方面對納入研究進行質量評價，做出“低偏倚風險（low risk）”“不清楚（unclear risk）”“高偏倚風險（high risk）”的判定。低風險條目越多，偏倚風險越低，研究質量越高。

1.4 統計學處理 使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續性變量采用標準化均數差（SMD）及其95%可信區間（CI）表示，二分類變量采用相對危險度（OR）及其95%可信區間（CI）表示。異質性檢驗以P<0.10和I2>50%作為顯著性判斷標準，P>0.10和I2<50%時，提示異質性較小，采用固定效應模型；反之，在排除臨床異質性的情況下采用隨機效應模型。此外，繪制倒漏斗圖，判斷研究結果是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 本研究共檢索出相關文獻27753篇，其中CNKI1711篇、CBM2493篇、Wanfang Data3182篇、VIP2218篇、PubMed8171篇、Embase 9 592篇、Cochrane 386篇。首先使用NoteExpress軟件和手工查重剔除文獻11 124篇，其次通過閱讀題目和摘要剔除文獻16 485篇，最后閱讀全文剔除文獻125篇，最終納入文獻13篇。見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 納入13個RCT研究[5-17]，共計1 022例MN患者，其中給予基礎治療的對照組有379例，給予中藥復方聯合基礎治療的有394例。MN病理分期Ⅰ～Ⅳ期均有。療程3～6個月不等。13個納入研究均報道試驗組與對照組患者在年齡、性別、病程及病理分期方面比較無統計學意義。具體納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 納入文獻質量評價 納入的13項研究均提及隨機分組，但只有5項研究指出了具體的隨機方法[5，7-8，11，16]。納入研究均未報道分配隱藏和盲法的實施情況，而試驗組在基礎治療的基礎上加用中藥復方干預可能會對結果造成影響，為高風險。3篇研究報道了失訪和缺失數據，其他納入研究信息不全，難以判斷數據是否完整[7，11，13]。納入研究的質量評價見圖2。

圖2 納入研究的質量評價Fig.2 Evaluation of the quality of the included studies

2.4 納入研究中藥復方使用藥物分類及使用頻次 13首中藥方劑中使用中藥最少的是6味，最多的是18味。使用總頻次為148，其中使用頻率前6位的中藥分別是黃芪、茯苓、當歸、山藥、白術和黨參。補虛藥和活血化瘀藥使用最多。統計分析發現，中藥復方治療MN主要以補脾益腎的方劑為主。見表2。

表2 藥物分類及使用頻次Fig.2 Evaluation of the quality of the included studies

2.5 中藥復方治療膜性腎病療效及安全性的Meta分析

2.5.1 臨床療效 11項研究報道了臨床療效[5-10，12-14，16-17]。納入研究間無統計學異質性（P=0.87，I2=0.00%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，中藥復方聯合基礎治療治療MN的臨床療效優于對照組[OR=3.62，95%CI（2.43，5.41），P<0.000 01]，見圖3。

圖3 臨床療效的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta analysis of clinical efficacy

2.5.2 中醫證候療效及證候積分 3項研究報道了中醫證候療效[11，13，16]。納入研究間的異質性較大（P=0.007，I2=80%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，中藥復方聯合基礎治療治療MN的中醫證候療效與對照組相比，差異無統計學意義[OR=9.42，95%CI（0.71，125.32），P=0.09]，見圖4。5項研究報道了中醫證候積分[7，9，10，14，15]。納入研究間的異質性較小（P=0.33，I2=13.00%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，中藥復方聯合基礎治療MN的中醫證候療效優于對照組[SMD=1.42，95%CI（1.17，1.68），P<0.000 01]，見圖5。

圖5 中醫證候積分Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta analysis of point on Chinese medicine symptom

2.5.3 24 h-upro 13項研究報道了24 h-upro[5-17]。納入研究間的異質性較大（P<0.000 01，I2=87%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，中藥復方聯合基礎治療降低24 h-upro水平方面優于對照組[SMD=-1.09，95%CI（-1.53，-0.66），P<0.000 01]，見圖6。

圖6 24 h尿蛋白的Meta分析森林圖Fig.6 Forest plot of Meta analysis of efficacy on 24 h-upro

2.5.4 ALB 11 項研究報道了 ALB[5-8，10-16]。納入研究間的異質性較大（P<0.000 01，I2=88%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，中藥復方聯合基礎治療提高ALB水平方面優于對照組 [SMD=1.08，95%CI（0.57，1.60），P<0.000 01]，見圖7。

圖7 ALB的Meta分析森林圖Fig.7 Forest plot of Meta analysis of efficacy on ALB

2.5.5 腎功能 7 項研究報道了 BUN[6-7，10，12，14，16-17]。納入研究間的異質性較小（P=0.08，I2=46%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，中藥復方聯合基礎治療改善MN患者BUN水平方面與對照組相比，差異無統計學意義[SMD=-0.01，95%CI（-0.22，0.20），P=0.94]，見圖8；7 項研究報道了 Scr[6-7，10，12，14，16-17]。納入研究間無統計學異質性（P=0.86，I2=0.00%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，中藥復方聯合基礎治療改善MN患者Scr水平方面與對照組相比，差異無統計學意義[SMD=-0.04，95%CI（-0.25，0.17），P=0.72]，見圖9。

圖8 腎功能指標BUN的Meta分析森林圖Fig.8 Forest plot of Meta analysis of efficacy on BUN

圖9 腎功能指標Scr的Meta分析森林圖Fig.9 Forest plot of Meta analysis of efficacy on Scr

2.5.6 血脂 3項研究報道了TC[10，14，16]。納入研究間無統計學異質性（P=0.37，I2=0.00%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，中藥復方聯合基礎治療改善MN患者TC水平方面優于對照組 [SMD=-0.35，95%CI（-0.67，-0.04），P=0.008]，見圖10；3項研究報道了TG[10，14，16]。納入研究間無統計學異質性（P=0.56，I2=0.00%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，中藥復方聯合基礎治療改善MN患者TG水平方面優于對照組[MD=-0.79，95%CI（-0.95，-0.63），P<0.000 01]，見圖11。

圖10 血脂TC的Meta分析森林圖Fig.10 Forest plot of Meta analysis of efficacy on TC

圖11 血脂TG的Meta分析森林圖Fig.11 Forest plot of Meta analysis of efficacy on TG

2.5.7 不良反應 6 項研究報道了不良反應[7-8，10，13-14，16]。納入研究間無統計學異質性（P=0.55，I2=0.00%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，中藥復方聯合基礎治療降低MN患者不良反應方面與對照組相比，差異無統計學意義[OR=0.52，95%CI（0.17，1.63），P=0.26]，見圖12。

圖12 不良反應的Meta分析森林圖Fig.12 Forest plot of Meta analysis of adverse reaction

2.6 發表偏倚 使用納入研究較多的臨床療效、24 h-upro數據繪制倒漏斗，判斷研究結果是否存在發表偏倚，結果顯示，倒漏斗圖中散點左右分布不對稱，提示存在發表偏倚。

3 討論

MN是全球成人腎病綜合征的主要病理類型，根據其病變發展的程度分為Ⅰ、Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ期。患者的性別、年齡、腎功能水平、尿IgG排泄量、尿β2-MG排泄量等均會影響MN預后[18]。臨床上約有1/3的患者可在發病后的15個月左右緩解，但是緩解后的患者會再次或多次復發。因此，對于腎功能正常，24 h-upro＜4 g的MN低危患者，專家推薦給予基礎治療，如使用ACE或ARB控制血壓、降低尿蛋白、限制鹽的攝入量、低蛋白飲食、使用他汀類藥物降低膽固醇、使用利尿劑消腫等。如果經6個月基礎治療，持續24 h-upro＞4 g的MN患者，則推薦使用激素聯合免疫抑制劑[2]。遺憾的是約30%患者對免疫抑制治療無效，往往會進展為終末期腎功能衰竭（ESRD）[19]。

近年來越來越多的臨床研究顯示，中藥治療MN療效顯著，例如劉穎等[20]研究顯示，中醫辨證治療低中危膜性腎病的總緩解率顯著高于西醫基礎治療（86.7%vs 50.00%）。但有關其臨床研究十分雜亂，僅干預措施就有中藥復方vs基礎治療、中藥復方vs激素治療、中藥復方+激素治療vs激素治療、中藥復方+基礎治療+激素治療+免疫抑制劑vs基礎治療+激素治療+免疫抑制劑等多種，缺乏系統的評價。

以往臨床研究顯示中藥復方治療MN效果顯著，不良反應少。而本研究進行Meta分析發現，中藥復方確實可提高臨床療效，改善中醫證候積分，降低24 h-upro水平，提高ALB水平，降低血脂（TC和TG）水平，但在提高中醫證候療效、改善腎功能（BUN和Scr）和減少不良反應方面的作用不明顯，這與一部分臨床研究結果不相符。究其原因，一方面可能是因為報道該指標的研究較少，另一方面可能是該指標陰性結果發表困難。

對13項納入研究中的中藥復方組成進行分析，發現中藥復方全部都使用了中藥黃芪。《珍珠囊》言：“黃芪甘溫純陽，其用有五：補諸虛不足，一也；益元氣，二也……為瘡家圣藥，五也”。黃芪乃補氣之圣藥，不僅可以益氣補腎，還可以活血補血，利水消腫。現代藥理學證實，黃芪可以顯著降低患者蛋白尿，提高患者ALB水平[21]。除黃芪外，茯苓、山藥、當歸、黨參和白術使用也較頻繁。以上6味中藥皆為補藥，茯苓健脾除濕，山藥平補脾腎，當歸補血活血，黨參補中益氣，白術益氣健脾，這也符合MN以脾腎虧虛為本的病機特點。脾為后天之本，脾虛水液運行失常，腎虛化氣行水失司，水濕內停，發為水腫。脾腎兩虛，易感外邪，日久化熱、生痰，阻塞脈絡，形成瘀血，濕熱瘀血痼結，致使病情遷延難愈[22]。諸藥與黃芪合用，補脾健運消水腫，補腎固精止尿濁，補血活血化瘀滯。

本研究所納入的研究樣本量較小，僅有少部分研究指出了具體的隨機方法，納入研究在分配隱藏、盲法實施方面未說明。此外，24 h-upro水平、MN病理分期及治療療程，這些都可能使得Meta分析結果發生偏倚。所以需要更多大樣本的雙盲隨機對照試驗證據來支持、驗證中藥復方治療MN的有效性及安全性。