GGT聯合DBIL、APRI對膽道閉鎖的診斷價值

韓一江，胡書奇，陳寶海，黃壽獎，秦琪，呂成杰，鈄金法△

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是嬰兒膽汁淤積性黃疸的常見原因，以梗阻性黃疸及進行性肝纖維化為主要特征。BA患兒如不經治療通常在2歲內死亡，手術日齡與預后密切相關，因此早期診斷和手術治療尤為重要［1］。各種原因引起的嬰兒膽汁淤積性肝病（infantile cholestatic hepatopathy，ICH）在臨床表現及實驗室檢查等方面非常相似。目前，診斷BA的公認方法是膽道探查、膽囊造影，但均為有創性檢查。有研究發現，BA患兒谷氨酰轉肽酶（gammaglutamyl transpeptidase，GGT）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）等顯著升高，通過建立包括GGT、DBIL、性別、體質量等4個因素在內的BA評分模型計算敏感度和特異度分別為80.8%和71.72%，診斷效能并不理想［2］。天冬氨酸轉氨酶∕血小板指數（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）與BA患兒肝纖維化程度呈正相關，可作為診斷BA的指標［3］。本研究旨在探討GGT聯合DBIL、APRI診斷BA的價值。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2018年1月—2020年12月就診于浙江大學醫學院附屬兒童醫院擬診為ICH的患兒。納入標準：（1）出生4個月以內嬰兒。（2）血清總膽紅素＜85μmol∕L，直接膽紅素＞17.1μmol∕L；或血清總膽紅素＞85μmol∕L，直接膽紅素占總膽紅素的比例＞20%。排除標準：臨床資料不全，合并其他肝膽疾病或影響肝功能的疾病。最后共納入ICH嬰幼兒283例，其中男161例，女122例，體質量0.90～7.23 kg，平 均（4.33±1.91）kg；日 齡3～120 d，平均（52.09±24.91）d。經膽道探查、膽道造影及肝活檢確診為BA者138例，作為BA組；經膽道探查、膽道造影及臨床排除BA或內科治療后黃疸消退（包括膽管發育不良、胃腸外營養相關性膽汁淤積、嬰兒肝炎綜合征、先天性代謝病）者145例，作為Non-BA組。本研究經浙江大學醫學院附屬兒童醫院倫理委員會審核批準（倫理編號：2021-IRB-067）。

1.2指標收集 收集患者首次入院的一般資料、首次同期血液學檢查結果，包括日齡、性別、體質量、GGT、DBIL、間接膽紅素（IBIL）、總膽汁酸（TBA）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、血小板計數（PLT）。肝功能指標采用Beckman Coulter AU5800全自動生化分析儀檢測，ALT、AST為酶法，GGT為速率法，IBIL、DBIL為重氮鹽法，TBA為酶循環法，PLT采用邁瑞BC5300血細胞分析儀檢測，方法為電阻抗法。APRI=［AST（U∕L）∕AST的正常上限值∕PLT（109∕L）］×100。

1.3統計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用χ2檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。采用ROC曲線評價各指標對BA的診斷效能。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 2組間日齡、性別構成及PLT水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。BA組患者體質量、GGT、TBA、DBIL、IBIL、AST、ALT、APRI水平均高于Non-BA組（P＜0.05）。見表1。

2.2 各指標對BA的診斷效能 GGT診斷BA的ROC曲線下面積（AUC）最大，當GGT為最佳截斷值264 U∕L時，約登指數為0.544，見圖1、表2。其他ROC曲線下面積較大的指標為DBIL、AST、IBIL、APRI，選取GGT分別與DBIL、APRI指數進行聯合診斷。

Fig.1 ROC curve of body weight and hematologic indicators in the diagnosis of BA圖1 體質量、血液學指標診斷BA的ROC曲線

Tab.1 Comparison of baseline data between the BA group and the non-BA group表1 BA組與Non-BA組基線資料比較

Tab.2 Diagnostic value of body weight and hematological indexes for BA表2 患者的體質量、血液學指標對BA的診斷效能

2.3 血液學指標聯合診斷對BA的診斷效能 GGT分別與DBIL和APRI聯合診斷BA的AUC均較高，分別為0.880、0.871，GGT+DBIL、GGT+APRI診斷效能優于GGT，見圖2、表3。

Fig.2 ROC curve of GGT combined with DBIL and APRI in the diagnosis of BA圖2 GGT聯合DBIL、APRI診斷BA的ROC曲線

Tab.3 Diagnostic value of GGT combined with DBIL and APRI in BA表3 GGT聯合DBIL、APRI對BA的診斷效能

3 討論

嬰兒膽汁淤積性肝病在足月新生兒中的發病率約為1∕2 500，病因包括先天性代謝異常、染色體和基因異常、感染、胃腸外營養相關性膽汁淤積等，其中BA最為常見（25%～40%）［4］。BA是一種病因不明的波及肝內、外膽管的閉塞性病變，可導致膽汁淤積及進行性肝纖維化直至肝硬化，并危及患兒生命，早期診斷困難［5］。肝門空腸吻合手術（Kasai術）是治療BA的主要手術方法，60 d內早期手術有助于提高長期自肝生存率，降低肝移植率，因此早期診斷BA、及時手術極為重要［1］。

目前尚無無創性診斷技術能夠有效區分BA與其他原因導致的嬰兒膽汁淤積。放射性核素肝膽顯像、磁共振膽胰管成像、十二指腸引流液檢查、經內鏡逆行胰膽管造影假陽性率均較高，肝組織病理檢查假陰性率高，且受年齡限制，需多次穿刺明確診斷［5］。超聲檢查顯示肝門纖維斑塊可作為BA的客觀依據，在Zhao等［6］的研究隊列中，BA患者的三角索帶征陽性率為8.8%，在驗證隊列中，40例BA中有9例（22.5%）三角索帶征陽性，年齡越小，三角索帶征檢出的陽性率越低。有研究顯示，血清基質金屬蛋白酶7（MMP-7）作為有潛力的無創性生物標志物，可將BA與其他膽汁淤積癥的病因區分開來，但具體檢測方法及標準化問題尚待進一步研究驗證［7］。

GGT作為無創性檢查已被用于BA的診斷。El-Guindi等［8］研究顯示GGT臨界值為286 U∕L時，其診斷BA的敏感度和特異度分別為76.7%和80.0%。Shen等［9］研究顯示GGT臨界值為192.5 U∕L時，其診斷BA的敏感度和特異度分別為88.9%和85.0%。本研究結果顯示，GGT臨界值為264 U∕L時，其診斷BA的敏感度和特異度分別為73.2%和81.4%，AUC為0.845。GGT水平升高可以反映肝臟膽管炎癥或膽汁淤積后小膽管增生，BA的主要病理特征為進行性炎癥性小膽管增生，導致BA嬰兒血清GGT高于非BA嬰兒［10］。此外，姜璟?等［11］研究發現，BA組體質量和DBIL與Non-BA組差異有統計學意義。本研究中BA組體質量和DBIL亦明顯高于Non-BA組。BA在早期不會影響嬰兒的營養吸收，而Non-BA組中的嬰兒膽汁淤積原因各異，部分原因可能是早期存在營養不良，出現胃腸外營養相關性膽汁淤積，甚至先天性代謝異常出現消化系統癥狀伴生長發育障礙。Harpavat等［12］在大量新生兒的篩查研究中發現，直接或間接膽紅素診斷BA的敏感度為100%，特異度為99.9%，陽性預測值為5.9%，陰性預測值為100.0%。Zhou等［13］研究顯示，BA患兒的肝纖維化程度隨著年齡的增長而加重，肝硬度值隨之增加，而直接膽紅素和間接膽紅素水平影響肝硬度值的變化。本研究選取GGT與膽紅素指標中的DBIL進行聯合診斷，其診斷效能優于GGT獨立診斷。

膽汁酸是膽固醇在肝臟內分解合成的代謝產物，可以同時反映肝臟分泌狀態，膽道閉鎖或梗阻時，膽汁逆流入血，血清膽汁酸水平明顯增高。于蒲等［14］研究認為膽汁酸用于早期篩查BA仍存在不足，早產兒在生后14 d總膽汁酸水平明顯增高，小于胎齡兒生后第8天的膽汁酸增高程度與膽汁淤積患兒一致，低出生體質量兒在出現窒息、呼吸困難或敗血癥時膽汁酸亦明顯增高。本研究結果顯示，BA組、Non-BA組TBA水平均明顯升高，其診斷BA的AUC為0.634，診斷效能不高。有研究認為，由于膽汁酸代謝途徑的存在，甘氨鵝脫氧膽酸∕鵝脫氧膽酸比值是提高BA患者診斷準確性的有效生物標志物［6］。部分BA患兒早期的ALT、AST水平可在正常范圍，在進行性加重的肝纖維化過程中，肝細胞變性壞死及肝臟間質性炎癥加重，ALT、AST水平逐漸升高。本研究結果顯示，BA組患者AST、ALT水平均高于Non-BA組，其診斷BA的AUC分別為0.684、0.655，診斷效能均不高。Mo等［3］研究發現，APRI與BA患兒肝臟纖維化Metavir分期呈正相關，肝纖維化與BA相關，APRI可有效評估BA患者肝纖維化程度和預后。本研究結果顯示，BA組患者APRI高于Non-BA組，其診斷BA的AUC為0.664，其與GGT聯合診斷BA的AUC為0.871，聯合診斷效能明顯優于單獨診斷。

綜上所述，GGT對BA具有較好的診斷價值，GGT聯合DBIL、APRI對BA的診斷價值優于GGT單獨診斷。