基于Meta分析的復方丹參注射液輔助治療腎病綜合征的系統評價*

胡曉磊，郭慶寅，張桂芬

1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450002；3.銀川市第一人民醫(yī)院，寧夏 銀川 750001

腎病綜合征（nephroticv syndrome，NS）是一種臨床綜合征，其特征是大量蛋白尿導致低蛋白血癥，并導致高脂血癥、水腫和各種并發(fā)癥。其原因是腎小球內受損的基底膜通透性增加，可能為腎臟自身的疾病，也可能為感染、糖尿病、系統性紅斑狼瘡、腫瘤或使用某些藥物所致。對于特發(fā)性激素敏感型腎病綜合征的首次發(fā)作和復發(fā)，類固醇（強的松龍）仍為一線治療藥物；對于頻繁復發(fā)和激素依賴型腎病綜合征，則建議使用免疫抑制劑（如環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺）或聯合其他藥物治療（如利妥昔單抗、霉酚酸酯、他克莫司等）。此外，尚有利尿消腫、降壓、降血脂等對癥支持治療。

中醫(yī)學認為，腎病綜合征病機以脾腎虧虛為本，以風邪、寒濕、濕熱、瘀血為標。依據中醫(yī)辨證治療可取得滿意療效，而且，根據激素治療的不同階段配合中醫(yī)藥治療，可達到減毒增效的目的。復方丹參注射液主要成分為丹參、降香，具有改善全血黏度、血漿黏度、抗凝的作用，臨床應用廣泛，但目前尚缺乏此藥應用于NS的可靠循證醫(yī)學證據。因此，本研究基于Meta分析，對復方丹參注射液輔助治療腎病綜合征進行系統性評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有數據庫及圖書館等公開發(fā)表的關于復方丹參注射液輔助治療腎病綜合征且包含隨機對照實驗（randomized controlled trial，RCT）的研究，符合腎病綜合征的診斷標準，治療組為復方丹參注射液，對照組為對癥治療、空白對照、其他藥物或常規(guī)治療，設計方法中盲法不作特殊要求。

1.2 文獻納入標準①符合2014年日本腎臟病學會發(fā)布的原發(fā)性腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）最新臨床實踐指南的診斷標準：同時有大量蛋白尿（≥3.5 g·d-1）及低白蛋白血癥（血清白蛋白≤3.0 g·dL-1），通常伴有水腫、血脂異常、凝血／纖溶系統異常、腎功能下降及免疫紊亂。治療效果通常以治療后尿蛋白水平來判定。②研究設計為RCT。③干預措施：治療組主要為復方丹參注射液，對照組為其他藥物或常規(guī)治療，但不能含丹參制劑的其他中成藥。④結局指標：主要包括白蛋白、24小時尿蛋白定量、血清膽固醇及肌酐變化程度以及有效率及尿蛋白轉陰率。⑤檢索語種為中英文。

1.3 文獻排除標準①繼發(fā)性腎病綜合征。②合并有其他系統嚴重并發(fā)癥。③文獻原始數據缺失或存在明顯錯誤。④統計方法使用錯誤導致數據不可信。

1.4 文獻檢索策略

1.4.1 檢索數據庫計算機檢索中文數據庫有：萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國知網（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）以及百度學術；英文數據庫有：PubMed、The Cochrane Library、EMbase。檢索時間自建庫至2020年5月。

1.4.2 檢索詞中文檢索詞：“復方丹參注射液”“腎病綜合征”“丹參”“隨機對照實驗”；英文檢索詞：＂nephrotic syndrome＂＂nephrotic＂“Compound Salvia miltiorrhiza injection”“Compound fu-fang injection”＂salvia miltiorrhiza＂“RCT”“randomised controlled trial”。

1.5 文獻篩選由2人依據最初制定的研究目的、需要提取的結局指標等原則分別進行篩選及提取，若遇到意見不一致時，請教相關專業(yè)人士。初步篩查：通過閱讀文獻摘要和標題，剔除綜述、指南、治療建議及非RCT的病例報道等文獻；復篩：排除數據不完整，結局指標無統計意義的文獻。

1.6 信息提取由2人背對背進行，包括基本信息（作者、年代、樣本量等）；對照組及干預的藥物名稱、劑量、給藥途徑、療程等；方法學質量信息：研究設計方法、隨機單位、隨機方法、盲法、隱蔽分組、失訪情況等；結局指標：主要包括白蛋白、24小時尿蛋白、膽固醇及血肌酐的變化程度以及有效率及尿蛋白轉陰率等。若出現不一致時，由相關權威專家進行指導。

1.7 方法學質量評價采用Review Manager 5.3的Cochrance ROB偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價，主要包括隨機序列的生成方法、分配隱藏、盲法、數據的完整性、報告偏倚及其他偏倚。

1.8 統計學方法采用RevMan 5.3軟件進行Me-ta分析。計量資料主要采用加權均數差（weighted mean differences，WMD）或標準化均數差（standardized mean differences，SMD）為效應指標；計數資料采用比值比（odds ratio，OR）或相對危險度（relative risk，RR）為效應指標；各效應值均給出點估計值和95%可信區(qū)間（credibility interval，CI）。為判斷聯合各試驗進行分析的合理性，采用χ2檢驗結合I2判斷各研究結果間的異質性檢驗（檢驗水準α＝0.1），若不存在異質性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效應模型進行分析；若存在異質性（P≤0.10，I2＞50%），首先進行異質性來源分析，然后確定是否能采用隨機效應模型進行分析，如果研究間存在明顯的臨床異質性，采用亞組分析或敏感性分析等方法處理，或只進行描述性分析。Meta分析檢驗水準設為α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果經過初步檢索共獲得相關文獻74篇（中文73篇，英文1篇），經初篩和復篩最終納入文獻10篇［1-10］，均為中文文獻，共包括642例患者，其中治療組333例，對照組309例，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征本研究最終納入10篇文獻，均為國內研究，設計方法均為分治療組及對照組的隨機對照實驗，入院時所有患者均符合腎病綜合征的診斷標準。對照組采用常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎上加用復方丹參注射液，療程多為28 d。主要結局指標多采用治療前后連續(xù)性變量均值±標準差來比較，見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 方法學質量評價所有納入文獻均未提及隨機方法、隱蔽分組、盲法，無脫落患者，未提及隨訪，Cochrance ROB偏倚風險評估圖及方法學質量評價表見圖2、表2。

圖2 Cochrance ROB偏倚風險評估圖

表2 方法學質量評價表

2.4 M eta分析結果

2.4.1 血清白蛋白對所納入研究的7篇文獻［2-5，7，8，10］進行血清白蛋白變化程度比較，異質性檢驗P＜0.000 1，I2＝82%，表明各研究結果間存在異質性，選擇隨機效應模型進行Meta分析，WMD＝6.57，95%CI（4.35，8.78），治療效應Z＝5.81，P＝0.000 01，有統計學意義，表明治療組療效優(yōu)于對照組，見圖3。

圖3 血清白蛋白M eta分析圖

2.4.2 24 小時尿蛋白定量對所納入研究的7篇文獻［2-5，7-8，10］進行24小時尿蛋白定量變化程度比較，異質性檢驗P＜0.000 01，I2＝99%，表明各研究結果間存在異質性，選擇隨機效應模型進行Meta分析，WMD＝-1.52，95%CI（-3.61，0.57），治療效應Z＝1.43，P＝0.15，P＞0.05，無統計學差異，表明治療組與對照組在改善腎病綜合征患者24小時尿蛋白定量效果方面無差別，見圖4。

圖4 24小時尿蛋白定量M eta分析圖

2.4.3 血肌酐對所納入研究的5篇文獻［4-6，2，10］進行血肌酐變化程度比較，異質性檢驗P＜0.000 01，I2＝89%，表明各研究結果間存在異質性，選擇隨機效應模型進行Meta分析，WMD＝-21.65，95%CI（-46.35，3.05），治療效應Z＝1.72，P＝0.09，P＞0.05，無統計學差異，表明治療組與對照組在改善腎病綜合征患者血肌酐水平方面無差別，見圖5。

圖5 血肌酐M eta分析圖

2.4.4 膽固醇對所納入研究的7篇文獻［2-3，5-8，10］進行膽固醇變化程度比較，異質性檢驗P＜0.000 01，I2＝85%，表明各研究結果間存在異質性，選擇隨機效應模型進行Meta分析，WMD＝-0.91，95%CI（-1.38，-0.44），治療效應Z＝3.80，P＝0.0001，有統計學意義，表明治療組療效優(yōu)于對照組，見圖6。

圖6 膽固醇M eta分析圖

2.4.5 全血黏度對所納入研究的3篇文獻［1-2，6］進行全血黏度變化程度比較，異質性檢驗P＝0.96，I2＝0%，表明各研究結果間存在同質性，選擇固定效應模型進行Meta分析，WMD＝-0.7，95%CI（-0.79，-0.62），治療效應Z＝15.55，P＜0.000 01，有統計學差異，表明治療組療效優(yōu)于對照組，見圖7。

圖7 全血黏度M eta分析圖

2.4.6 有效率對所納入研究的2篇文獻［1，9］進行有效率比較，異質性檢驗P＝0.4，I2＝0%，表明各研究結果間存在同質性，選擇固定效應模型進行Meta分析，OR＝4.21，95%CI（1.62，10.94），治療效應Z＝2.95，P＝0.003，有統計學意義，表明治療組療效優(yōu)于對照組，見圖8。

圖8 有效率M eta分析圖

3 討論

本研究以Meta分析的方法對常規(guī)西醫(yī)治療和復方丹參注射液輔以常規(guī)治療對腎病綜合征的療效及安全性進行比較，結果在有效率、血清白蛋白治療前后水平、全血黏度下降程度及降低血漿膽固醇方面均優(yōu)于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；而24小時尿蛋白定量及血肌酐水平上，二者無統計學意義（P＞0.05）。所有納入的文獻均未提及藥物不良反應，安全性良好。

NS發(fā)病機制復雜，由內皮細胞、腎小球基底膜和足細胞組成的腎小球濾過屏障功能障礙是腎病綜合征的特征［11-12］。中醫(yī)學認為，腎病綜合征常因氣滯、氣虛而致血瘀，或因脈絡損傷而致血瘀，或因濕熱郁久不解而致血瘀。瘀血既是病理產物，又是加重病情的致病因素，是在多種致病因素作用下產生的一種高聚、高黏、高凝的病理狀態(tài)，與血管內皮損傷密切相關［13］。中藥丹參是活血化瘀的代表藥物，可減輕腎小管間質損傷，減少尿蛋白排泄，改善腎小球硬化，增加腎臟血流量，有利尿、降脂、抗缺氧、清除氧自由基的作用［14-15］。《神農本草經》謂丹參：“味苦，微寒，主治積聚，破瘕，除瘕。”復方丹參注射液是由丹參和降香提取的復方制劑，丹參入血分，降香入氣分，兩藥共用，具有較強的理氣活血行瘀之功效。研究發(fā)現，丹參注射液可降低阿霉素大鼠腎臟皮質Ⅳ型膠原和層黏連蛋白的含量，減輕阿霉素所致腎小球硬化程度［16-23］。

本系統評價納入研究未提及隨機分組方法、盲法等，且樣本量小，可能存在因隨機誤差造成的假陰性或假陽性結果，其結論可能存在偏倚；研究地點均為國內，對其研究結果的外推有所限制；納入研究多采用中間指標（如24小時尿蛋白定量、血肌酐、全血黏度等），無文獻采用終點指標（如終末期腎病發(fā)生率），難以評價遠期療效。以上問題使本文獻具有一定局限性。此外，所納入文獻也未提及隨訪，使得對患者遠期預后的判斷存在限制。

綜上所述，腎病綜合征致病因素多樣，機制復雜，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上輔以復方丹參注射液可提高臨床綜合療效，減輕藥物不良反應，但由于納入研究本身質量較低，以及Meta分析過程中某些不可避免的因素，導致偏倚的客觀存在，影響結論的真實性，因此需要更多前瞻性、大規(guī)模的高質量臨床隨機對照研究加以驗證。