1922年：向糖尿病“主動出擊”

趙云波

在人類與糖尿病抗爭的歷史中，1922年是值得銘記的一年。當年初春，一群糖尿病患者向加拿大多倫多匯聚，這支龐大的隊伍中，不少人骨瘦如柴、滿嘴酸臭味。不過，“奇跡”很快就發生了，隊伍中的很多人，甚至不少奄奄一息的人在注射了一針神奇的藥劑后，不久便恢復了活力。

在與糖尿病抗爭的漫長歷史中，人類一直處于下風，直到神奇的藥劑——胰島素出現，糖尿病患者終于迎來了改變命運的曙光。胰島素的出現讓人類與糖尿病的關系由“聽天由命”轉入了“主動出擊”。

那么，糖尿病是一種怎樣的疾??？為什么幾千年來人類在其面前束手無策？100年前到底發生了什么事，讓人類與糖尿病的關系發生了重大轉折？

糖尿病是一種發病較為廣泛的慢性代謝類疾病，直接表征是血液中葡萄糖水平升高，而且往往引發各種并發癥直至危及生命。從全球范圍保守估計，約每15人中就會有一位糖尿病患者。

雖然糖尿病是現代人的常見慢性病，但它并非現代人的專屬疾病。一份約3500年前的古埃及紙莎草上就有關于糖尿病的簡單記載。2000多年前，古希臘醫生阿波羅尼奧斯把一種主要癥狀為“排泄多且甜的尿液”的疾病命名為Diabetes（即糖尿病的英文）。古印度人也形成了“以尿液經常引來螞蟻、蒼蠅判斷患有該病”的經驗性認識。

在中國古代文獻中，也有不少關于糖尿病的記載。2000 多年前的《黃帝內經》在《奇病論》部分有載，“帝曰：有病口甘者，病名為何？何以得之？歧伯曰：此五氣之溢也，名曰脾癉” 。不僅講了病癥，還講了病因，歸之于“五氣之溢”。金代醫學家劉完素的《河間六書》中記載：“若飲水多而小便多者，名曰消渴。若飲食多而不甚饑，小便數而漸瘦者，名曰消中。若渴而飲水不絕，腿消瘦而小便有脂液者，名曰腎消?！痹撐墨I中也分析了部分病因：“況消渴者，本因飲食服館失宜，腸胃干涸，而氣液不得宣平，或耗亂精神，過違其度，或因大病，陰氣損而血液衰虛，陽氣悍而燥熱郁甚之所成也?！彼未摹逗喴獫姺健芬灿袑μ悄虿〔∫虻姆治觯骸叭收撸杂删檬认涛铮持耍嬀七^度。亦有年少服金石丸散，積久食熱，結于胸中，下焦虛熱，血氣不能制石，熱燥甚于胃，故渴而引飲?！?/p>

從以上文獻可以看出，古人認為糖尿病與“久嗜咸物，恣食炙，飲酒過度”等生活習慣有關。這種認識有一定的合理性，即便在當代，長期攝入高碳水化合物食物、缺乏運動等依然是誘發糖尿病的主要原因，所以老百姓往往將這種病形象地稱為“富貴病”。按照糖尿病現代分類學，被稱為“富貴病”的糖尿病主要是指II型糖尿病。該病患者的身體感知血液中胰島素水平的敏感性降低，從而既無法啟動吸收血液中多余的葡萄糖，也無法停止葡萄糖合成的機制，也就不能調節體內血糖水平。I型糖尿病主要與先天性免疫失調有關，導致身體不能感知血糖水平的升高，或胰腺中β細胞凋亡，從而無法啟動胰島素生產。

在漫長的古代社會，盡管人們也采用了控制飲食、加強運動等樸素的治療方法，整體而言，古人對糖尿病的認識非常有限。直至20世紀初，治療糖尿病的方法也沒有比幾千年前強多少，唯一有效果的治療方法還是饑餓療法。病情嚴重的糖尿病患者大都在多飲多尿、饑渴消瘦的折磨中死去。

從胰島素的名字可以看出，這種物質與人體內的臟器——胰腺有關系。古希臘人已經發現貼近胃和小腸的胰腺，但并不清楚這個器官起什么作用。1888年，在對消化生理進行研究時，俄國科學家巴甫洛夫發現了胰臟分泌物的消化功能。1889年，斯特拉斯堡大學的馮梅林和閔可夫斯基在研究胰腺具體的消化功能時發現，切除胰腺的實驗狗出現了多尿、尿甜（吸引了一群蒼蠅）的癥狀。他們通過定量研究，確定了胰腺與糖尿病之間的關系。1901年，美國醫生奧佩進一步明確了胰腺中的胰島（胰腺的內分泌部分）與糖尿病之間的因果關系。

此后，不少醫生和科學家嘗試從胰腺中直接提取胰島素。不過，因為腺泡細胞分泌的消化酶能夠破壞胰島素，所以很難直接提取出有效成分。十幾年過去了，科學家依然沒有找到既符合安全性要求又能達到臨床療效的提取方法。

1989年，加拿大安大略省的倫敦鎮一座廣場以班廷的名字命名。1991年世界衛生組織和國際糖尿病聯盟將11月14日定為“世界糖尿病日”，11月14日正是班廷的生日。這些榮譽都是為表彰班廷1922年在提取胰島素工作上取得的卓越成就，然而在之前，班廷還是一名與科學研究并無多大關系的普通醫生。

班廷出生于1891年，青年時代就讀于多倫多大學醫學院，在第一次世界大戰爆發后，他奔赴法國前線當了一名軍醫。戰場上，班廷不畏炮火救下了很多受傷的戰士，自己也在戰斗中負傷，并因此獲得了軍功十字勛章。

戰爭結束后，28歲的班廷先是就職于一家兒童醫院，不久在加拿大倫敦鎮開了一家小診所。大概由于收入不足以養家糊口，他在附近的大學謀得了一份為學生講課的兼職工作。在準備“胰腺功能和糖代謝”這節課時，他讀到一份關于糖尿病的科學文獻。通過文獻他了解到，胰腺通向十二指腸的導管會因結石堵塞引發腺泡細胞萎縮、死亡，胰島卻不受影響，也沒有引發糖尿病病癥，通過結扎導管也會產生此類現象。這份科學文獻直接激發了班廷的想象力，在他看來，這正是從胰腺中提純胰島素的合理路徑。那么，是否可以通過結扎胰腺導管導致腺泡細胞死亡，從留下的胰島細胞中提取純度較高的胰島素呢？

帶著這樣的思路和興奮的心情，在1920年11月的一天，經朋友推薦，班廷走進了多倫多大學生理系主任、英國生理學家麥克勞德的辦公室。麥克勞德當時已經名滿學術界，不僅是糖代謝的權威，而且擁有滿足班廷實驗要求的先進實驗室。班廷以其熱情和執著獲準進入這位學界大家的實驗室開展實驗。

1921年5月，班廷與麥克勞德21歲的學生貝斯特正式開啟提純胰島素的實驗之旅。兩位年輕人將用于實驗的狗分為兩組，一組實驗狗接受胰腺導管結扎，待腺泡細胞死亡后從其體內提取胰島素，另一組實驗狗的胰腺被全部摘除。在實驗過程中，第二組狗因胰腺被摘除，很快出現了血糖升高這一典型糖尿病癥狀。此時，將在第一組實驗狗身上提取的物質注射到已有病癥的第二組狗體內，觀察血糖水平是否會降低。

這個實驗過程看似簡單，但對于不具備熟練的解剖技能，也不熟悉內分泌、生物化學等學科知識的班廷和貝斯特而言，實驗伊始就困難重重。很多狗在切除胰腺和結扎胰腺導管的過程中因為不過關的手術而發生感染，最終死亡。也就是說，實驗還沒有進入實質性的階段，實驗對象已經嚴重不足。為獲取足夠的實驗對象，這兩位年輕人絞盡腦汁，大費周章。不過，隨著經驗的積累和能力的提升，他們終于獲得了比較滿意的腺泡細胞死亡后的胰臟。兩人將胰臟切片，在冰凍條件下研磨成糜，在生理鹽水中浸泡，取得粗提液。

命運并沒有辜負他們的執著，在一只被稱為“九十二”號的糖尿病狗身上注射了他們的粗提液后，這只狗很快恢復了活力。在這只實驗狗之前，至少已經有91只狗在班廷的手術刀下為科學“獻身”。麥克勞德也很快意識到了這一成功實驗案例的重要性。他邀請生物化學家克里普一起加入實驗，課題組擴展為四人，他們也被后人稱為“多倫多四人組”。隨后，研究團隊改進了實驗方法，不必再通過結扎手術等待腺泡細胞死亡后提取胰島素，直接采用乙醇提取胰腺粗提液。克里普的生物化學素養幫助課題組進一步提高了純度。

1922年1月，“多倫多四人組”將他們提取的胰島素首次用在一名患有糖尿病的兒童身上，取得了立竿見影的效果，之后又不斷出現成功的案例。不久，這一消息傳向實驗室之外更遠的地方，很快就出現了本文文首的奇觀：一群骨瘦如柴、奄奄一息的人從不同方向匯聚在多倫多，等待注射能讓他們恢復活力的“神奇”藥劑。

1923年，班廷與麥克勞德共同獲得諾貝爾生理學或醫學獎。當年，班廷32歲，是諾貝爾獎設立以來最年輕的生理學或醫學獎獲得者。從成果發布到獲得諾貝爾獎僅僅一年時間，說明了胰島素的發現及應用于糖尿病治療在人類發展史上的重要性。加拿大為這位本國歷史上第一位獲得諾貝爾獎的年輕人建立了班廷-貝斯特研究所，委任班廷為第一任所長。在1941年班廷死于空難后，貝斯特接任了所長。

關于誰在發現和提純胰島素中的作用更大、誰更應該獲得諾貝爾獎的問題上，班廷和麥克勞德發生了分歧。班廷認為，他和貝斯特貢獻更大而不是麥克勞德，他將自己那份諾貝爾獎獎金的一半分給了貝斯特，麥克勞德則將獎金的一半分給了克里普。

科學發現優先權是科學王國的“硬通貨”，很多科學家在這點上寸土不讓。很多時候，這種爭論只是科學家捍衛自身至高無上的科學榮譽，而無涉利益。盡管在“發現和提存胰島素上誰的貢獻更大”這個問題上，“多倫多四人組”難以達成一致，但在拯救糖尿病患者、維護人類生命健康與安全上，他們則表現出驚人的一致。

當時，“多倫多四人組”實驗室中的成果救治了不少糖尿病患者，讓很多在生死線上掙扎的病人重獲生機。然而，限于技術和工藝水平，實驗室方法無法大批量提取胰島素，大部分患者依然處于無藥可醫的狀態。這種狀態刺痛了科學家的內心，也激發了制藥企業的生產熱情?！岸鄠惗嗨娜私M”共同申請了專利，并以極低的價格轉讓給多倫多大學。1923年，美國制藥企業禮來公司獲得專利使用權，最先改進工藝實現了胰島素注射液的批量化生產，該藥品以商品名“因蘇林”走向世界，惠及萬千糖尿病患者。

就在班廷、麥克勞德等人取得成功后不久，丹麥哥本哈根大學的一位諾貝爾生理學或醫學獎獲得者克羅格攜妻子前往美國旅行。他的妻子瑪麗是一名醫生，也是一名糖尿病患者，他們聽說了“多倫多四人組”的故事，感到了其中蘊藏的巨大機會?？肆_格夫婦回到丹麥后于1923年注冊成立了諾德公司（Nordisk），生產出了歐洲第一批胰島素制劑，滿足了歐洲市場的需求。

此后，隨著生產工藝的進步，胰島素產量不斷擴大，越來越多的糖尿病患者開始真正獲益于“多倫多四人組”的科學成果。

雖然1922年的轉折性戰役讓我們打了個漂亮的翻身仗，但是人類與糖尿病之間的斗爭遠未結束。

具備提取胰島素并應用于臨床的能力，人類只完成了認識胰島素的第一步。正如DNA雙螺旋結構的提出者之一詹姆斯·沃森在1964年的一篇文獻中所講：“除非我們首先知道其結構，否則不可能在化學水平精確描述一個分子的功能。”在1953年沃森和克里克的論文《核酸的分子結構》發表之前，人類還沒有進入分子生物學時代。作為科學家的班廷、麥克勞德以及作為制藥企業的禮來、諾德都是從動物身上提取胰島素，治療的卻是人身上患的疾病，不僅產量有限，而且很難避免胰島素抵抗現象。當時，如何實現真正純化的動物胰島素依然是一個極大的難題。

1955年，在經過十幾年的研究之后，英國劍橋大學的生物化學家桑格終于確定了組成豬胰島素的51個氨基酸的序列，明確了這種蛋白質的結構，為制備完全純化的胰島素打下了基礎，也為后來的基因制藥提供了前提條件。桑格也因此獲得1958年的諾貝爾化學獎。

1965年，中國科學家按照天然牛胰島素的氨基酸序列和結構，合成了人工牛胰島素。

1982年，美國基因工程技術公司基因泰克運用重組DNA技術制備出排異性小、見效更快的人胰島素，極大地提升了臨床的安全性。

直到今天，人類與糖尿病抗爭的故事依然在繼續。

相關統計顯示，2019年全球成人糖尿病患者人數已達4.63億（患病率為9.3%），預計到2030年全球成人糖尿病患者人數將增至5.78億。目前，糖尿病分為I型和II型，I型糖尿病患者大多是兒童；II型糖尿病患者多為成年人，而且這些患者往往有共同的特征，比如，肥胖、缺乏運動。I型糖尿病的患病原因屬于先天性的，主要是人體自身無法產生胰島素。對于這類患者來說，通過注射補充胰島素就可以起到很好的控制血糖的作用，但是每天要多次注射并終身注射，也給患者的生活帶來一定困擾。很多II型糖尿病患者分泌胰島素的功能正常，如果發生胰島素抵抗現象，則意味著胰島素刺激機體細胞吸收多余葡萄糖或停止生產葡萄糖的功能受損，這種情況遠非注射胰島素可以解決。無論針對哪種類型的糖尿病，以降低患者痛苦、提高生活質量為目標，科學家依然行走在探索的道路上。

在與糖尿病抗爭的歷程中，雖然人類已經取得了前無古人的科學成果，通過提取、合成胰島素拯救了無數生命，極大改善了患者的生活質量，但這場戰役還沒有畫上完美的句號。