妊娠相關性乳腺癌的臨床、病理及影像學特征

霍敏， 胡益祺， 宋良宵， 劉少欣， 艾濤

妊娠相關性乳腺癌(pregnancy-associated breast cancer,PABC)是指在妊娠期或分娩后一年內確診的乳腺癌。相關文獻報道，PABC約占所有乳腺癌的0.2%～3.8%，且隨著中國二胎政策的開放和女性生育年齡的增長，PABC發病率也呈逐漸上升趨勢[1]。另外，由于妊娠哺乳期特殊的生理狀況及乳腺正常的生理變化(乳房增大、密度增高和血流增加),給臨床診療帶來了諸多困難。本研究通過回顧性分析PABC的臨床、病理及影像學特征，旨在提高對PABC的認識和診斷水平。

材料與方法

1.病例資料

回顧性分析2017年3月-2021年5月在華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院就診的20例PABC患者的臨床、病理及影像資料。在本院電子病歷系統搜集并記錄患者的年齡、發現臨床癥狀到確診時間間隔、臨床癥狀、病理及免疫組織化學結果。在影像歸檔和通信系統(Picture Archiving and Communication Systems，PACS)影像工作站搜集患者的乳腺超聲和MRI影像資料。

2.檢查方法

乳腺超聲檢查采用彩色多普勒超聲儀(GE VingmedUltrasoung AS Strandpromenaden 45，N-3191 Horten，Norway)，淺表探頭9L-D 2.7～7.8 MHz。患者取仰臥位，雙手上舉充分暴露乳房，由超聲科醫師對乳腺進行常規掃查，發現病灶后分析病灶及腋窩淋巴結的聲像圖特點，探查病灶的彩色多普勒超聲(color doppler flow imaging，CDFI) 血流信號。

乳腺MRI檢查采用Siemens SKYRA3.0T掃描儀，16通道乳腺專用相控陣線圈。患者取俯臥位，平靜呼吸狀態下雙側乳腺自然下垂于成像線圈中。主要的MRI掃描方案及參數：①軸面脂肪抑制T2加權自旋回波(T2WI)，TR 3700 ms，TE 101 ms，翻轉角137°，矩陣320×320，視野320 mm×320 mm，層厚4 mm；②多b值擴散加權成像(DWI)，TR 5000 ms，TE 70 ms，翻轉角180°，矩陣188×115，視野280 mm×170 mm，層厚5 mm，b值取0、50、1000、2000 s/mm2；③動態對比增強磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI,DCE-MRI)采用TWIST-VIBE 技術,TR 5.24 ms，TE 2.46 ms，翻轉角10°，矩陣320×260，視野320 mm×260 mm，層厚1.5 mm；DCE-MRI以5.74 s/期的時間分辨率連續掃描60期，并于第三期末采用高壓注射器注射釓對比劑(歐乃影，GE Healthcare)，對比劑劑量為0.1 mmol/kg體重，注射流率為2.5 mL/s。對比劑注射完畢以后以20 mL生理鹽水沖管，DCE-MRI總掃描時間為5分57秒。

3.圖像分析

乳腺超聲圖像分析：由1位經驗豐富的超聲科醫師對超聲圖像進行分析。記錄腫塊的大小、形態、邊界、內部回聲、腋窩淋巴結及其他轉移征象等二維聲像圖特征，采用彩色多普勒血流顯像探查病灶內部及周圍的血流信號特點。

乳腺MRI圖像分析：由2位經驗豐富的放射科醫師對MRI圖像進行分析。記錄乳腺腺體密度和病變的類型、大小，重點分析病灶的T2WI和DCE-MRI信號特征(形態、邊界、有無瘤周水腫和瘤內壞死、背景強化、瘤內強化特征)，測量病灶的時間-信號曲線(time-intensity curve，TIC)和平均表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值。定量測量的感興趣區(ROI)勾畫及基本要求：ROI放置于病灶最大層面且強化程度最高或擴散受限程度最高的區域，避開病灶內明顯液化壞死、出血、鈣化等區域。

結 果

1.一般資料及臨床表現

本組患者年齡范圍為25～40歲，平均年齡(32.45±3.41)歲。自發現臨床癥狀或體征到確診的時間間隔為1～7個月，平均(3.05±1.86)個月。本組20例患者均可觸及乳房腫塊，其中5例觸及腋窩淋巴結腫大，1例皮膚增厚、發紅，2例患者有乳腺以外病癥和/或體征(1例發現左背部腫塊伴左上肢疼痛，1例發現胸壁結節)。

2.病理結果

本組患者穿刺或術后病理結果顯示乳腺浸潤性癌19例(95%)，導管原位癌1例(5%)。免疫組化結果顯示Luminal 型7例(35%)，HER-2過表達型3例(15%)，基底樣(三陰)型10例(50%),Ki-67高表達(LI>15)者18例(90%)。腋窩淋巴結轉移陽性13例(65%)，淋巴結轉移陰性1例(5%)，無腋窩淋巴結病理結果6例(30%)。臨床分期結果顯示Ⅱa期2例(10%)，Ⅱb期7例(35%)，Ⅲa期3例(15%)，Ⅲb期1例(5%)，Ⅲc期1例(5%)，Ⅳ期2例(10%)；余4例為術后患者(表1)。

表1 20例PABC患者的病理及免疫組化結果

3.影像學表現

超聲表現：20例患者就診后均行常規乳腺超聲檢查(表2),雙側乳腺腺體表現為回聲不均，呈“哺乳期”樣改變。病灶多呈形態不規則、邊界欠清的低回聲，伴或不伴鈣化(圖1)。彩色多普勒血流顯像多可見血流信號(圖2)。根據乳腺ACR BI-RADS分類第五版診斷標準，乳腺超聲診斷結果為：3例(15%)為BI-RADS4類，13例(65%)為BI-RADS5類，4例(20%)為BI-RADS 6類。

表2 20例PABC患者的超聲表現

圖1 PABC患者，女，25歲，哺乳期發現腫物1月余，BI-RADS評估為4類。右乳包塊空心針活檢病理結果為乳腺浸潤性導管癌。a) 二維超聲檢查示右側乳腺實質性包塊，大小約25mm×16mm，形態規則，邊界尚清，內可見多個強回聲斑； b) CDFI示病灶內無明顯血流信號。 圖2 PABC患者，女，32歲，妊娠中期自檢發現右乳包塊3月余，BI-RADS評估為5類。右乳包塊空心針活檢病理結果為乳腺浸潤性癌。a) 二維超聲檢查示右側乳腺低回聲包塊，大小約54mm×38mm，形態不規則，邊界欠清； b) CDFI示病灶內可見血流信號。

MRI表現：本組病例中，16例(80%)患者獲取到術前乳腺MRI資料(6例行MRI平掃+DWI檢查，10例行MRI平掃+DWI+DCE-MRI檢查)，余4例(20%)患者為術后乳腺MRI資料。病灶以腫塊型為主，在T2WI上多呈混雜長T2信號，DWI(b=1000 s/mm2)序列上呈混雜高/高信號，平均ADC值約(0.719±0.121)×10-3mm2/s(圖3、4)。乳腺MRI的詳細影像學特征見表3。根據乳腺ACR BI-RADS分類第五版診斷標準，乳腺MRI診斷結果為：1例(5%)為BI-RADS 4類，15例(75%)為BI-RADS 5類，4例(20%)為BI-RADS 6類。

表3 20例PABC患者的MRI表現

圖3 PABC患者，女，38歲，哺乳期發現右乳腫塊3月余，BI-RADS評估為5類。術后病理結果為乳腺浸潤性癌。a) T2WI示右側乳腺上部不規則腫塊(箭)，病灶呈混雜長T2信號，其內可見片狀長T2信號，伴瘤周水腫； b) DWI(b=1000s/mm2)示病灶呈不均勻高信號(箭)； c) ADC圖，病變區(箭)ADC值為0.650×10-3mm2/s； d) 未注射對比劑圖像； e) 注射對比劑90s后圖像，病灶呈腫塊樣強化(箭)； f) TIC曲線為Ⅲ型。

討 論

妊娠相關性乳腺癌包括妊娠期和哺乳期發生的乳腺癌，又被稱為妊娠哺乳期乳腺癌[2]。由于妊娠哺乳期乳房的特殊生理學改變，使得早期診斷非常困難，不易被發現，因此多數患者就診時已屬于中晚期。另外，診療過程需要兼顧母親的療效與胎兒(或哺乳期嬰兒)的安全，這就使得對PABC的診治更為復雜。本研究通過詳實的病例數據，系統性分析了PABC的臨床、病理及影像學特征，結果也表明影像學檢查(乳腺超聲和MRI)在PABC診斷及評估上具有較高的準確性，在PABC的篩查及早期診斷中具有潛在的推廣應用價值。

圖4 PABC患者，女，31歲，哺乳期發現乳腺腫塊3月余，BI-RADS評估為5類。術后病理結果為乳腺高級別導管原位癌。a) T2WI示右側乳腺明顯增大，其內見團片狀混雜稍長T2信號，邊界不清，伴廣泛皮膚增厚、水腫(箭)； b) DWI(b=1000s/mm2)示病灶呈不規則片狀高信號(箭)； c) ADC圖，病變區(箭)ADC值為0.796×10-3mm2/s； d) 未注射對比劑圖像； e) 注射對比劑90s后圖像，病灶呈非腫塊樣強化(箭)； f) TIC曲線為Ⅲ型。

Ventura[3]認為 PABC的發病率隨著女性延遲分娩而有所上升。本組病例中，患者平均年齡為(32.45±3.41)歲，為PABC的高發年齡階段。另外，妊娠期由于雌孕激素及催乳素水平的明顯升高，促進乳腺腺體增生及導管擴張，導致乳腺癌的局部癥狀和體征常被忽視或漏診，從而導致診斷延遲。通常PABC自發現臨床癥狀或體征到病理確診的時間間隔約為5～15個月[4]；而PABC診斷延遲1、3、6個月時，腋窩轉移的風險評估分別增加了1.8%、5.2%和10.2%[5]。因此，早期確診對于乳腺癌患者的臨床診療決策與預后具有重要意義。本組病例中，患者自發現臨床癥狀或體征到病理確診的時間間隔為(3.05±1.86)個月，時間短于上述研究數據；其原因可能與本組病例中病灶多表現為腫塊型(87.5%)且病灶較大[乳腺MRI檢查，腫瘤最大徑為(49.5±22.8)mm]有關。由此，建議妊娠哺乳期女性從妊娠早期一直到哺乳期結束都應將乳腺癌的篩查納入常規檢查項目，以提高PABC的早期檢出率。

臨床實踐中，乳腺疾病的影像學檢查方法主要包括乳腺X線、超聲、MRI檢查。乳腺X線檢查是乳腺癌篩查的首選影像學方法，但因其電離輻射性，女性對于孕期前后行乳腺X線檢查的接受度較低，本組病例中所有患者均未行乳腺X線檢查。有研究表明，乳腺X線檢查過程中，在腹部防護良好的條件下，胎兒所受到的輻射可低至0.004 Gy，遠低于胎兒致畸的暴露閾值(0.1 Gy)[1,6]。因此，妊娠及哺乳期行乳腺X線檢查是安全可行的，但需要考慮腺體密度對診斷敏感性的影響。乳腺超聲檢查具有簡單、無創、無電離輻射損傷等優點，常作為臨床懷疑PABC的首選檢查方法。本研究中，PABC的超聲影像學特征主要表現為形態不規則、邊界欠清實質性腫塊，多為低回聲伴/不伴強回聲光斑，CDFI可見血流信號，與非妊娠期乳腺癌的超聲表現大致相同。而且，與Ahn等[7]的研究相似，本研究乳腺超聲檢查檢測出了所有病灶(敏感度為100%)。但也有研究表明，單純乳腺超聲檢查有可能將乳腺癌誤診為乳腺炎(尤其是非腫塊樣病變)，從而導致病情延誤而錯失最佳診療時機[8]。

MRI檢查因其良好的軟組織分辨率及無電離輻射等優勢，已廣泛應用于乳腺疾病的診斷及療效評估；但由于妊娠與哺乳期乳腺腺體明顯增生，乳腺毛細血管增多，乳腺密度增高，而乳腺癌組織多表現為等-稍長T2信號強度，邊界不清，因此乳腺MRI平掃對PABC的診斷價值不高。DWI可定量測量活體組織間隙分子的受限程度，直觀反映組織的細胞密度及微環境的變化，提高乳腺疾病診斷的特異性，高b值DWI(b值=800或1000 s/mm2)能很好地抑制增生的乳腺背景信號，提高病灶與正常組織之間的對比度，有助于病灶的檢出和定性診斷。本研究中，PABC的平均ADC值為(0.719±0.121)×10-3mm2/s，明顯低于正常的背景組織信號，且與相關文獻報道的非妊娠相關性乳腺癌患者的ADC值(0.87～1.36)×10-3mm2/s相近[9]。DCE-MRI是通過注射釓對比劑之后的快速動態掃描，獲取對比劑在血管外-組織間隙內分布的動態信息，從而量化評估病灶內的血流灌注等病理生理學特征，用于病灶的診斷與療效評估。相關研究表明，PABC與非PABC相比，強化程度更明顯，強化時間更早，信號更復雜[10]。動態增強乳腺MRI的釓對比劑可穿過血-胎盤屏障，具有潛在致畸作用，因此不推薦動態增強MRI用于妊娠期女性。另外，妊娠期女性體重增加、腹圍增大，容易受電磁熱效應和體位受限(俯臥位)等因素影響，增加檢查難度；同時電離磁場對胎兒生長發育的影像尚不明確，因此不建議妊娠前3個月行MRI檢查。

本組有1例患者以乳腺膿腫就診，術后病理結果為乳腺浸潤性癌。為了避免PABC的誤診，需要進行鑒別診斷的常見病變有乳腺纖維瘤、積乳囊腫、乳腺炎、乳腺膿腫及乳腺增生。尤其是乳腺炎合并乳腺膿腫的患者，其常具有發熱、局部紅腫等典型的臨床癥狀；膿腫在增強MRI上常表現為多發大小不等的環形強化，可融合呈花環狀，膿液在高b值DWI上呈高信號伴明顯的擴散受限；膿腫周圍的炎性病變多表現為邊界欠清的片狀輕-中度強化區域，TIC呈Ⅰ或Ⅱ型。

PABC的確診主要依靠病理學檢查。局麻下空心針穿刺活檢術為主要的細胞學檢查方法，穿刺活檢組織應常規行ER、PR、Her-2、Ki-67等免疫組化檢查。相關研究表明，PABC的組織病理學及免疫組化結果與35歲以下年輕女性乳腺癌類似，最常見的病理類型為ER、PR陰性的浸潤性乳腺癌[4,11,12]。本組病例中，乳腺浸潤性癌占95%，基底樣(三陰)型占50%，與既往研究結果一致。另外，Ki-67高表達患者比例高，說明PABC腫瘤細胞增殖活躍，惡性程度高。此外，PABC患者發生腋窩淋巴結轉移的比例較高(本組病例為65%)，主要原因可能是由于分娩后乳房復蘇過程中血管生成，炎性因子及細胞外基質改變被激活，這些變化有利于腫瘤的擴散與生長，從而加速了腋窩淋巴結轉移的發生[13-14]。

綜上所述，PABC因為妊娠和乳腺癌同時發生，相互作用而使其診療有了一定的特殊性。臨床上要進一步加深對妊娠哺乳期發生PABC可能性的認識，合理選擇影像學方法對PABC進行篩查和早期診斷，這對改善PABC的診療決策及預后具有重要意義。