中藥治療緊張型頭痛療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

付國(guó)靜，申 偉，張 路，郭春莉，魯 嵒，劉少姣，梁 曉，魏競(jìng)競(jìng)，，劉紅喜，張?jiān)蕩X

緊張型頭痛(tension-type headache，TTH)，又稱肌收縮性頭痛，通常表現(xiàn)為雙側(cè)頭部的壓縮性或緊箍樣的輕中度疼痛，日?；顒?dòng)不加重，是最常見的原發(fā)性頭痛[1]。GBD 2016(the Global Burden of Diseases，Injuries，and Risk Factors Study 2016)[2-3]顯示，TTH是第三大常見疾病，全球患病率為26.1%，我國(guó)患病率為10.8%～25.2%[4-5]，且呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)[5]。TTH不僅會(huì)降低病人的生活質(zhì)量，而且給社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-6]。目前TTH的西藥治療主要包括非甾體類抗炎藥物、抗抑郁藥、肌肉松弛劑等[7-8]，但是存在不良反應(yīng)較大、依從性欠佳等問題。TTH屬于中醫(yī)學(xué)“頭風(fēng)病”的范疇。中藥治療TTH具有一定的療效，目前有2項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)均表明養(yǎng)血清腦顆粒治療TTH有效[9-10]，但尚缺乏其他中藥治療TTH的療效和安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究對(duì)中藥治療TTH的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在評(píng)價(jià)中藥治療TTH的療效和安全性，為中藥應(yīng)用于TTH的臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象 TTH病人；TTH診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)制定的3個(gè)版本的《國(guó)際頭痛診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)》(the international classification of headache disorders，ICHD)[1，11-12]或緊張型頭痛診療專家共識(shí)組制定的《緊張型頭痛診療專家共識(shí)》[8]或《神經(jīng)病學(xué)》[13]中的標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 中藥組采用中藥(包括中成藥、中藥湯劑等)制劑；對(duì)照組采用安慰劑或選擇《EFNS guideline on the treatment of tension-type headache:report of an EFNS task force》[7]及《緊張型頭痛診療專家共識(shí)》[8]中推薦用于治療TTH的藥物，如非甾體類消炎藥(布洛芬、雙氯芬酸鈉、萘普生)、抗抑郁藥(阿米替林、文拉法辛、米氮平)、肌肉松弛劑(鹽酸乙哌立松、巴氯芬、鹽酸替扎尼定)；治療時(shí)間≥1個(gè)月。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為頭痛天數(shù)；次要結(jié)局指標(biāo)為頭痛強(qiáng)度、頭痛持續(xù)時(shí)間、止痛藥使用頻率、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)、有效率；安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無法獲取全文；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)無法提取或轉(zhuǎn)化進(jìn)行Meta分析的文獻(xiàn)；TTH與其他類型的頭痛未分別評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)；結(jié)局指標(biāo)僅為有效率，與有效率相關(guān)的療效評(píng)定結(jié)局指標(biāo)不明確。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普(VIP)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的中藥治療TTH的RCT；ClinicalTrials.gov已完成但未發(fā)表的研究并追蹤研究結(jié)果。檢索時(shí)限為自數(shù)據(jù)庫建庫至2019年12月31日。中文檢索詞包括：“緊張型頭痛”“緊張性頭痛”“肌收縮性頭痛”“隨機(jī)”“對(duì)照”“臨床研究”“臨床試驗(yàn)”；英文檢索關(guān)鍵詞包括：tension-type headache、tension headache、tension-type headache、tension vascular headache、psychogenic headaches、medicine；Chinese traditional、traditional Chinese medicine、herbal medicine、Chinese drug、Chinese medicinal formula；randomized controlled trial等。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 文獻(xiàn)的篩選和資料提取由兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行，遇到分歧通過討論或者咨詢第三方研究員協(xié)助判斷。將初檢的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress 3.2.0 軟件進(jìn)行匯總，排除重復(fù)的文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，確定最終納入的文獻(xiàn)。建立資料提取表，主要包括：作者信息、發(fā)表年份、辨證分型、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)、隨訪情況、脫落及失訪情況、注冊(cè)方案號(hào)、基金支持。

1.5 方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià) 兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià)，出現(xiàn)分歧則通過討論或者咨詢第三方研究員協(xié)助判斷。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括：①隨機(jī)序列產(chǎn)生；②分配隱藏；③對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法；④研究結(jié)局盲法評(píng)定；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)道研究結(jié)果；⑦其他潛在偏倚。對(duì)納入的研究進(jìn)行以上7個(gè)條目的評(píng)價(jià)，做出高風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定和低風(fēng)險(xiǎn)的判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件對(duì)納入研究的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)同一組的研究(研究數(shù)量≥2)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2<30%，提示各研究間異質(zhì)性尚可，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2在30%～<75%，提示異質(zhì)性一般，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若I2≥75%，提示異質(zhì)性顯著，根據(jù)各研究特點(diǎn)進(jìn)行亞組分析探索異質(zhì)性來源，若結(jié)果仍有異質(zhì)性，則采用描述性分析的方法。在效應(yīng)量指標(biāo)的選擇上，二分類數(shù)據(jù)采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)，連續(xù)性數(shù)據(jù)資料采用均方差(mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)均方差(standardized mean difference，SMD)，結(jié)果均采用95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)進(jìn)行表示。當(dāng)同一組的研究數(shù)量≥10項(xiàng)時(shí)，采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選的流程及結(jié)果 共檢索到2 216篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)后得到1 130篇，閱讀題目和摘要后得到130篇文獻(xiàn)，閱讀全文后最終納入定量合成文獻(xiàn)12篇[14-25]。

2.2 納入文獻(xiàn)的特征 共納入12篇[14-25]中藥治療TTH的RCT，均為中文文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間為2001年—2018年，樣本量總數(shù)為927例，中藥組和對(duì)照組分別為465例和462例。7項(xiàng)研究[14-18，21，25]報(bào)道了TTH類型，其中2項(xiàng)研究[16，18]納入慢性緊張型頭痛(chronic tension-type headache，CTTH)，2項(xiàng)研究[14，17]納入頻發(fā)性緊張型頭痛(frequent episodic tension-type headache，F(xiàn)ETTH)，5項(xiàng)研究[19-20，22-24]未報(bào)道TTH類型。4項(xiàng)研究[15，18，21，25]報(bào)道了中醫(yī)辨證分型。2項(xiàng)研究[19，22]為中藥對(duì)比安慰劑，10項(xiàng)研究[14-18，20-21，23-25]為中藥對(duì)比西藥，療程為1～3個(gè)月。在結(jié)局指標(biāo)方面，2項(xiàng)研究[23-24]報(bào)道了頭痛天數(shù)，10項(xiàng)研究[15-21，23-25]報(bào)道了頭痛程度，8項(xiàng)研究[15-16，18-22，25]報(bào)道了頭痛持續(xù)時(shí)間，所有研究均報(bào)道了有效率，3項(xiàng)研究[14，16-17]報(bào)道了生活質(zhì)量，9項(xiàng)研究[15，18-25]報(bào)道了不良反應(yīng)。詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

(續(xù)表)

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 在隨機(jī)序列產(chǎn)生方面，4項(xiàng)研究[15，18，20，25]采用隨機(jī)數(shù)字表，1項(xiàng)研究[24]采用就診順序，其余7項(xiàng)研究[14，16-17，19，21-23]僅提到“隨機(jī)”，未具體描述隨機(jī)序列產(chǎn)生方法；關(guān)于盲法，2項(xiàng)研究[22-23]僅提及“雙盲”，未對(duì)盲法的實(shí)施方法進(jìn)行詳細(xì)描述，其余研究均未提及盲法；所有研究均未提及分配隱藏；2項(xiàng)研究[18，25]報(bào)道無失訪病例，2項(xiàng)研究[15，22]報(bào)道了病例失訪情況，其中1項(xiàng)研究[15]描述了失訪原因，其余研究未報(bào)道病例失訪脫落情況；5項(xiàng)研究[14，16-18，22]未報(bào)道方案中預(yù)設(shè)的結(jié)局指標(biāo)。詳見圖2。

圖2 中藥治療TTH納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 頭痛天數(shù) 共2項(xiàng)研究[23-24]報(bào)道了頭痛天數(shù)，各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性一般(P=0.06，I2=73%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，中藥組在減少頭痛天數(shù)方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-5.09，95%CI(-9.03，-1.16)，P=0.01]。詳見圖3。

圖3 兩組治療后頭痛天數(shù)比較的Meta分析

2.4.2 頭痛程度 中藥對(duì)比西藥中共有9項(xiàng)研究[15-18，20-21，23-25]報(bào)道了頭痛程度，其中1項(xiàng)研究為偏態(tài)分布且缺少可以轉(zhuǎn)化為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的原始數(shù)據(jù)[15]，未進(jìn)行合并分析。其中3項(xiàng)研究[16，18，24]采用視覺模擬疼痛評(píng)分(VAS)評(píng)價(jià)頭痛程度，各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性尚可(P=0.30，I2=18%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，中藥組在降低頭痛程度方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.66，95%CI(-1.93，-1.39)，P<0.000 01]。詳見圖4。3項(xiàng)研究[20-21，25]采用疼痛程度5分制計(jì)分法評(píng)價(jià)頭痛程度，各研究間異質(zhì)性一般(P=0.05，I2=67%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，中藥組比對(duì)照組在降低頭痛程度方面有優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.50，95%CI(-0.94，-0.07)，P=0.02]。詳見圖5。2項(xiàng)研究[17，23]采用數(shù)字等級(jí)評(píng)分量表(NRS)評(píng)價(jià)頭痛程度，各項(xiàng)研究的異質(zhì)性較大(P=0.02，I2=81%)，采用描述性分析，1項(xiàng)研究[23]結(jié)果顯示，中藥組在減輕頭痛程度方面與對(duì)照組療效相當(dāng)[MD=-0.28，95%CI(-1.21，0.65)]；1項(xiàng)研究[17]結(jié)果顯示，中藥組相比對(duì)照組在減輕頭痛程度方面有優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.59，95%CI(-2.22，-0.96)]。詳見圖6。中藥對(duì)比安慰劑中有1項(xiàng)研究[19]報(bào)道了頭痛程度，無法轉(zhuǎn)化為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式，未能進(jìn)行Meta分析。

圖4 兩組治療后頭痛程度(VAS評(píng)分)比較的Meta分析

圖5 兩組治療后頭痛程度(5分計(jì)分法)比較的Meta分析

圖6 兩組治療后頭痛程度(NRS評(píng)分)比較的Meta分析

2.4.3 頭痛持續(xù)時(shí)間 中藥對(duì)比西藥中共有6項(xiàng)研究[15-16，18，20-21，25]報(bào)道了頭痛持續(xù)時(shí)間，其中1項(xiàng)研究[15]數(shù)據(jù)為偏態(tài)分布且缺少可以轉(zhuǎn)化為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的原始數(shù)據(jù)，未進(jìn)行合并分析。3項(xiàng)研究[20-21，25]采用疼痛持續(xù)時(shí)間計(jì)分法[26]評(píng)價(jià)頭痛持續(xù)時(shí)間，各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(P=0.56，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，中藥組在縮短疼痛持續(xù)時(shí)間方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.27，95%CI(-0.52，-0.03)，P=0.03]。詳見圖7。2項(xiàng)研究[16，18]中縮短疼痛持續(xù)時(shí)間的單位為小時(shí)(h)，因各研究間數(shù)據(jù)差異較大選擇SMD，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=98%)，采用描述性分析，1項(xiàng)研究[18]顯示，中藥組在縮短疼痛持續(xù)時(shí)間方面與對(duì)照組療效相當(dāng)[MD=-1.32，95%CI(-2.67，0.03)]；1項(xiàng)研究[16]結(jié)果顯示，中藥組在縮短頭痛持續(xù)時(shí)間方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-43.49，95%CI(-47.09，-39.89)]。詳見圖8。中藥對(duì)比安慰劑有2項(xiàng)研究[19，22]，頭痛持續(xù)時(shí)間的單位為小時(shí)(h)，但兩研究數(shù)據(jù)差異較大，選擇SMD，兩研究間無異質(zhì)性(P=0.66，I2=0%)，Meta分析結(jié)果顯示，中藥組在縮短疼痛持續(xù)時(shí)間方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.47，95%CI(-0.74，-0.21)，P=0.000 4]。詳見圖9。

圖7 中藥對(duì)比西藥治療后頭痛持續(xù)時(shí)間(計(jì)分法)的Meta分析

圖8 中藥對(duì)比西藥治療后頭痛持續(xù)時(shí)間的Meta分析

圖9 中藥對(duì)比安慰劑治療后頭痛持續(xù)時(shí)間的Meta分析

2.4.4 有效率 中藥對(duì)比西藥共有10項(xiàng)研究[14-18，20-21，23-25]報(bào)道了有效率。3項(xiàng)研究[20-21，25]按照《頭風(fēng)診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[26]計(jì)算有效率，各研究間無異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，中藥組與對(duì)照組療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.05，95%CI(0.93，1.19)，P=0.44]；8項(xiàng)研究[14-18，20-21，25]按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[27]的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算有效率，各研究間無異質(zhì)性(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，中藥組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.16，95%CI(1.08，1.26)，P=0.000 1]；2項(xiàng)研究[23-24]按照治療前后的頭痛強(qiáng)度變化計(jì)算有效率，各研究間無異質(zhì)性(P=0.36，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，中藥組與對(duì)照組療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.10，95%CI(0.99，1.22)，P=0.08]。詳見圖10。中藥對(duì)比安慰劑有2項(xiàng)研究[19，22]報(bào)道了有效率，但有效率的療效標(biāo)準(zhǔn)判定標(biāo)準(zhǔn)不明確，未進(jìn)行Meta分析。

圖10 中藥對(duì)比西藥有效率的Meta分析

2.4.5 生活質(zhì)量評(píng)分 中藥對(duì)比西藥有3項(xiàng)研究[14，16-17]報(bào)道了生活質(zhì)量評(píng)分，均采用偏頭痛特異性生活質(zhì)量問卷(Migraine-Specific Quality-of-Life Questionnaire，MSQ)評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，由于報(bào)道數(shù)據(jù)的差異，僅對(duì)3項(xiàng)研究進(jìn)行描述性分析。3項(xiàng)研究均顯示中藥組在改善生活質(zhì)量方面較對(duì)照組有優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 中藥對(duì)比西藥生活質(zhì)量評(píng)分的描述性分析

2.4.6 不良反應(yīng) 中藥對(duì)比西藥共有7項(xiàng)研究[15，18，20-21，23-25]報(bào)道了不良反應(yīng)，其中4項(xiàng)研究[15，20-21，23]中藥組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生情況描述不清楚，未進(jìn)行合并分析。3項(xiàng)研究[18，24-25]報(bào)道了兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，1項(xiàng)研究[18]報(bào)道中藥組輕度胃部不適1例，對(duì)照組頭暈、嗜睡2例；1項(xiàng)研究[24]報(bào)道對(duì)照組口干、乏力、頭暈4例；1項(xiàng)研究[25]報(bào)道對(duì)照組2例輕微嗜睡、乏力。各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(P=0.69，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.22，95%CI(0.05，0.98)，P=0.05]。中藥的不良反應(yīng)多表現(xiàn)為輕度胃部不適，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。詳見圖11。

中藥對(duì)比安慰劑共有2項(xiàng)研究[19，22]報(bào)道不良反應(yīng)。1項(xiàng)研究[19]報(bào)道中藥組惡心、上腹部不適3例，對(duì)照組腹脹、頭暈2例；1項(xiàng)研究[22]報(bào)道中藥組胃痛、胃不適和頭暈3例，對(duì)照組腹脹、口干2例。各項(xiàng)研究間的同質(zhì)性尚可(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，中藥組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.50，95%CI(0.43，5.18)，P=0.52]。詳見圖11。

圖11 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚 有效率的Meta分析納入的研究最多，共8項(xiàng)，不予漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。納入的臨床研究中有4項(xiàng)報(bào)道了陰性結(jié)果，其余8項(xiàng)均為陽性結(jié)果，5項(xiàng)研究未報(bào)道方案預(yù)設(shè)的結(jié)局指標(biāo)，可能存在一定的發(fā)表偏倚。

3 討 論

3.1 納入研究的有效性和安全性分析 本研究共納入12項(xiàng)RCT，927例受試者，結(jié)果顯示，中藥組在改善頭痛天數(shù)、生活質(zhì)量方面優(yōu)于對(duì)照組，在減輕頭痛程度、頭痛持續(xù)時(shí)間和有效率方面優(yōu)于對(duì)照組。中藥組未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3.2 納入的臨床研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 隨機(jī)分配與盲法使用在RCT中至關(guān)重要。正確的隨機(jī)分配能保證組間的均衡性，減少選擇偏倚。盲法可以一定程度上避免研究者及受試者的主觀影響。不正確的隨機(jī)分配與盲法會(huì)夸大干預(yù)的療效[28]。本研究中1項(xiàng)研究[24]存在錯(cuò)誤的隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，7項(xiàng)研究[14，16-17，19，21-23]未具體描述隨機(jī)序列產(chǎn)生方法；所有的研究均未描述分配方案的隱藏與盲法，以上均會(huì)降低結(jié)果的可靠性。數(shù)據(jù)報(bào)道不符合規(guī)范，58%的研究未報(bào)道失訪及脫落情況，2項(xiàng)研究[15，22]雖然報(bào)道了病例失訪情況但未進(jìn)行意向性分析；42%的臨床研究未報(bào)道方案預(yù)設(shè)的結(jié)局指標(biāo)，導(dǎo)致發(fā)表偏倚。

3.3 納入的臨床研究設(shè)計(jì)分析

3.3.1 受試者的選擇及樣本量的計(jì)算 67%的臨床研究未區(qū)分納入的TTH類型。TTH不同類型的發(fā)作頻率和癥狀有明顯差異，若不加以區(qū)分進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，可能使得研究結(jié)果不可靠；辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識(shí)疾病和治療疾病的基本原則，也是保證中藥療效的手段。67%的臨床研究未對(duì)受試者辨證分型，可能會(huì)低估中藥治療的有效性。僅有1項(xiàng)研究[15]描述了樣本量的計(jì)算方法，其余研究均未描述樣本量的計(jì)算，這可能會(huì)降低臨床研究結(jié)果的可靠性和真實(shí)性。

3.3.2 治療時(shí)間及隨訪 相關(guān)指南[29]推薦治療時(shí)間應(yīng)≥3個(gè)月，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中有67%的研究治療時(shí)間為1個(gè)月，而療程較短可能不足以體現(xiàn)中藥的治療效果。83%的研究未提及隨訪，使得中藥的遠(yuǎn)期療效無法得到驗(yàn)證。

3.3.3 結(jié)局指標(biāo)的選擇 頭痛天數(shù)是相關(guān)指南[29]中推薦使用的主要結(jié)局指標(biāo)，但是僅有2項(xiàng)研究[23-24]報(bào)道了頭痛天數(shù)，說明目前的臨床研究設(shè)計(jì)不規(guī)范；所有研究均報(bào)道了有效率，但是2項(xiàng)研究[19，22]的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不明確；3項(xiàng)研究[14，16-17]采用MSQ評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，其中2項(xiàng)研究[16-17]報(bào)道不規(guī)范[30-31]。以上均降低了臨床研究結(jié)果的可靠性。

3.4 納入研究的用藥特點(diǎn)分析 本研究中共有10個(gè)中藥方劑，涉及69味中藥。其中，出現(xiàn)頻次較多的中藥依次是川芎、甘草、白芷、白芍、當(dāng)歸、柴胡、延胡索，這與目前多項(xiàng)利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探索中藥治療TTH的研究結(jié)果[32-34]大致相同。其中，川芎歸肝、膽、心包經(jīng)，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效，善治少陽厥陰經(jīng)頭痛；白芷，入手足陽明二經(jīng)，又入手太陰之經(jīng)[35]?！兜崮媳静荨吩破洌?“以辛入肺，止陽明頭痛之寒邪”[36]；柴胡善治少陽經(jīng)頭痛，《本草易讀》曰其：“入足少陽膽經(jīng)。清膽經(jīng)之火邪，退肝家之煩熱，開胸脅之硬滿，止頭目眩昏”[37]，以上均體現(xiàn)了中藥從六經(jīng)辨證出發(fā)治療TTH；同時(shí)，川芎、當(dāng)歸及延胡索配伍可活血止痛，柴胡、川芎、延胡索功善調(diào)暢氣機(jī)，川芎、白芷、柴胡辛散祛風(fēng)，白芍、甘草、當(dāng)歸養(yǎng)陰血而緩急止痛。目前治療多從六經(jīng)辨證出發(fā)，治療以祛風(fēng)、養(yǎng)血、活血調(diào)氣為主。

3.5 本研究的局限性 ①受檢索策略、文獻(xiàn)語言及地域限制，未檢索灰色文獻(xiàn)，可能存在文獻(xiàn)檢索不夠全面的問題，導(dǎo)致選擇偏倚。②納入文獻(xiàn)的質(zhì)量偏低，降低了Meta分析結(jié)果的可靠性和真實(shí)性。③中藥治療的同質(zhì)性差是比較普遍的問題[38]。在中藥對(duì)比西藥的頭痛程度(NRS評(píng)分)Meta分析中，2項(xiàng)研究[17，23]的異質(zhì)性較大，分析原因?yàn)?項(xiàng)研究的受試者TTH類型不同，1項(xiàng)研究[23]未報(bào)道TTH類型，1項(xiàng)研究[17]納入FETTH，而不同類型的TTH對(duì)于藥物治療的反應(yīng)差異較大，可能會(huì)影響結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)的結(jié)果；在中藥對(duì)比西藥的頭痛持續(xù)時(shí)間的Meta分析中，2項(xiàng)研究的異質(zhì)性較大[16，18]，分析原因?yàn)?項(xiàng)研究[16，18]的療程不同，其中1項(xiàng)研究[16]治療時(shí)間為3個(gè)月，1項(xiàng)研究[18]治療時(shí)間為2個(gè)月，療程對(duì)中藥的療效具有顯著影響。③頭痛天數(shù)、頭痛程度、頭痛持續(xù)時(shí)間等頭痛療效的結(jié)局指標(biāo)均為主觀指標(biāo)，容易受到主觀因素的影響，不可避免地產(chǎn)生異質(zhì)性。④頭痛強(qiáng)度、頭痛持續(xù)時(shí)間的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同，增加了合并分析的難度，降低了結(jié)果的精確性。

3.6 對(duì)未來臨床研究的啟示 ①正確使用隨機(jī)分配與盲法，提高臨床研究的方法學(xué)質(zhì)量。②對(duì)于TTH臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)可以參考《Guidelines for controlled trials of drugs in tension-type headache:second edition》[29]，尤其需要注意以下幾點(diǎn)：CTTH和FETTH病人均納入的研究需按照類型的不同分開進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析；樣本量的計(jì)算必不可少，可按照相關(guān)文獻(xiàn)推薦的方法估算樣本量[39-41]；為了有效驗(yàn)證藥物遠(yuǎn)期療效，需設(shè)計(jì)隨訪觀察；結(jié)局指標(biāo)需有明確的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。③臨床研究報(bào)道需按照《CONSORT extension for chinese herbal medicine formulas 2017:recommendations，explanation，and elaboration》[42]進(jìn)行規(guī)范。④中藥治療TTH可從六經(jīng)辨證，治療以祛風(fēng)、養(yǎng)血、活血調(diào)氣為主。

4 小 結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)中藥在改善TTH病人頭痛天數(shù)、生活質(zhì)量及減輕頭痛程度方面具有潛在優(yōu)勢(shì)，且未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，質(zhì)量較低，使得本研究具有一定的局限性。未來需要開展大量多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究來證實(shí)中藥治療TTH的療效和安全性。