急診PCI術中血栓抽吸聯合尿激酶原治療高血栓負荷STEMI的臨床研究

張飛飛，宋學蓮，劉立天，謝悅陶，劉艷萌，呂彩霞，姚 垚，孫 茹，李英肖，黨 懿，齊曉勇

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)嚴重威脅病人生命，急診冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是開通梗死相關動脈、改善預后的最有效治療措施[1]。高血栓負荷是影響術后心肌灌注及長期臨床預后的重要因素，血栓抽吸可通過負壓吸引，降低冠狀動脈內血栓負荷，改善預后，但部分臨床研究結果與之相矛盾，可能與術中血栓遠端移位導致微循環栓塞，發生慢血流/無復流，影響心肌組織灌注有關[2]。尿激酶原是特異性纖溶酶原激活劑，冠狀動脈內給藥可發揮溶解靶病變部位及遠端血管血栓作用，改善心肌灌注[3]。本研究探討在急診PCI術中應用血栓抽吸聯合尿激酶原治療高血栓負荷STEMI病人的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用回顧性研究方法，選取2017年2月—2019年2月于河北省人民醫院行急診PCI且術中應用血栓抽吸的高血栓負荷STEMI病人175例。依據術中是否使用尿激酶原將病人分為血栓抽吸組(111例)和血栓抽吸聯合尿激酶原組(64例)。入選標準：符合STEMI診斷標準；發病12 h以內；冠狀動脈造影顯示心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血栓分級≥4級；成功完成急診PCI。排除標準：非STEMI病人；接受外周靜脈溶栓治療的STEMI病人；未行急診PCI或術中死亡病人；冠狀動脈造影示TIMI血栓分級<4級病人；左主干病變病人；具有抗凝、抗血小板禁忌證病人；合并腫瘤或其他系統嚴重疾病病人；未完成12個月隨訪病人。

1.2 急診PCI及藥物治療方法 所有研究對象術前均簽署PCI知情同意書，術前常規給予阿司匹林腸溶片300 mg和氯吡格雷300 mg/替格瑞洛180 mg嚼服，采用Seldinger法穿刺橈動脈/股動脈行冠狀動脈造影術，血栓抽吸過程按照《冠狀動脈血栓抽吸臨床應用專家共識》規范操作，術中根據病情由術者決定是否應用尿激酶原，用生理鹽水10 mL溶解尿激酶原20 mg，血栓抽吸結束后，自靶病變遠端逐漸回撤抽吸導管并緩慢靜脈推注尿激酶原。所有病人術中均接受普通肝素或比伐蘆定抗凝治療，術后應用低分子肝素抗凝1周。術后持續口服阿司匹林腸溶片100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛180 mg/d至少12個月，結合病人具體情況術后及出院后給予他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(ARB)、β受體阻滯劑、螺內酯、硝酸酯等藥物治療。

1.3 觀察指標 ①基線資料：年齡、性別、體質指數(BMI)、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、腦血管病史、家族史、吸煙史、前壁心肌梗死、Killip分級、院內及出院后用藥情況、術后24 h內心臟超聲射血分數、肌酸激酶同工酶(CK-MB)；②急診PCI術資料：由2名經驗豐富的介入醫師完成，包括就診至球囊擴張(D2B)時間、總缺血時間、手術入路、造影劑用量、術中抗凝藥物、替羅非班、是否多支病變、靶血管、術前及術后TIMI血流分級、是否應用主動脈內球囊反搏(IABP)、預擴張、后擴張、支架置入數量、校正的TIMI血流幀數(cTFC)；③收集病人住院期間主要不良心腦血管事件(MACCE)和出血事件，MACCE事件包括心源性死亡、再發心肌梗死、靶血管血運重建、心力衰竭、新發缺血性腦卒中；④無復流定義為TIMI血流分級0～1級，慢血流定義為冠狀動脈介入術中TIMI血流分級2級及術后最終cTFC>40幀。

1.4 隨訪觀察 所有研究對象均接受至少12個月的電話或門診隨訪，包括危險因素的控制、出院后用藥情況及是否發生MACCE和出血事件。

2 結 果

2.1 兩組病人臨床資料比較 血栓抽吸聯合尿激酶原組年齡小于血栓抽吸組(P<0.05)，兩組其他資料包括性別、危險因素、輔助檢查、院內及出院后用藥情況比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人臨床資料比較

(續表)

2.2 兩組急診PCI術資料比較 血栓抽吸聯合尿激酶原組術后慢血流/無復流發生率低于單純血栓抽吸組(P<0.05)；兩組其他資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組急診PCI術資料比較

2.3 兩組病人院內臨床事件發生率比較 血栓抽吸聯合尿激酶原組院內心源性死亡發生率低于血栓抽吸組(P<0.05)。兩組病人院內MACCE、心力衰竭、靶血管重建、再發心肌梗死、新發缺血性卒中發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組院內出血事件發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人院內臨床事件發生率比較 單位：例(%)

2.4 兩組病人術后12個月隨訪的臨床預后比較 血栓抽吸聯合尿激酶原組術后12個月內心源性死亡發生率低于血栓抽吸組(P<0.05)；兩組病人術后12個月內MACCE、心力衰竭、靶血管重建、再發心肌梗死、新發缺血性卒中發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組病人術后12個月內出血事件發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組病人術后12個月隨訪的臨床預后比較 單位：例(%)

2.5 兩組病人術后12個月MACCE事件K-M生存分析 術后12個月內，血栓抽吸聯合尿激酶原組病人無MACCE生存率(90.6%)高于血栓抽吸組病人(83.8%)，兩組比較差異無統計學意義(Log-Rank=1.597，P=0.206)。兩組病人無MACCE累積生存率的K-M曲線見圖1。

圖1 兩組無MCCE累積生存率的K-M曲線

3 討 論

急診PCI可及時開通STEMI病人心外膜梗死相關動脈，恢復前向血流，是目前國內外指南優先推薦的再灌注治療策略。高血栓負荷病人術中易出現慢血流/無復流，是影響病人預后的重要因素。血栓抽吸通過注射器抽吸產生負壓，可吸引出冠狀動脈內血栓、斑塊成分及炎性因子，減少遠端微栓塞發生，降低慢血流和無復流發生率[4]。早期的REMEDIA、TAPAS等研究證實血栓抽吸可改善心肌組織灌注，且可降低術后1年全因死亡、心源性死亡以及非致命性心肌梗死發生率[5]。但是TASTE、TOTAL研究卻顯示血栓抽吸未能改善術后TIMI血流分級、心肌染色分級(MBG)及長期預后[6]。對于TASTE、TOTAL研究中高血栓負荷的亞組分析發現常規血栓抽吸可提高術后TIMI血流3級占比，但未能改善1年的臨床預后，且有可能增加腦卒中發生風險[7-8]。以上研究均未采用心臟磁共振成像(MRI)、單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)等技術評價心肌微循環狀況，雖然血栓抽吸可改善心外膜血流，但可能由于操作導致附壁血栓脫落出現遠端血管床栓塞、炎性介質及缺血導致血管內皮和心肌水腫等因素的影響，部分病人并未獲得有效的心肌再灌注，影響其長期的臨床獲益。血栓的遠端移位是影響心肌灌注的重要因素。經冠狀動脈給予溶栓藥物不僅能夠發揮溶解血栓抽吸后附壁殘余血栓，同時也可溶解移位至遠段血管床的微栓子，改善心肌層面灌注，因此，本研究探討血栓抽吸后聯合冠狀動脈內尿激酶溶栓治療高血栓負荷STEMI的有效性及安全性。

Sezer等[9]研究表明，急診PCI術后即刻經冠狀動脈給予鏈激酶溶栓治療可縮小心肌梗死面積、抑制心肌重構、改善心臟功能。但是后續開展的多項有關冠狀動脈溶栓治療STEMI的研究結果并不一致?？紤]與不同研究中選用不同的溶栓藥物、給藥方式、溶栓時間等因素相關[10-14]。McCartney等[15]經冠狀動脈給予不同劑量阿替普酶術后應用MRI評價微循環，并隨訪3個月的不良心血管事件，發現冠狀動脈溶栓并未改善微循環阻塞及臨床預后。而Xiao等[16-17]術中給予尿激酶冠狀動脈溶栓并聯合血栓抽吸，術后分別選用SPECT、超聲微泡造影評價心肌微循環，均顯示其有效改善心肌灌注，但并未改善病人術后6個月、12個月的臨床預后。本研究中血栓抽吸聯合尿激酶原組病人術后cTFC低于血栓抽吸組，慢血流/無復流發生率明顯低于血栓抽吸組，提示血栓抽吸聯合尿激酶原溶栓可有效改善病人心肌灌注。慢血流/無復流是STEMI病人術后死亡的危險因素；院內及術后12個月隨訪中，血栓抽吸聯合尿激酶原組病人無心源性死亡事件發生，提示術后心肌灌注改善明顯。

尿激酶原為單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，是尿激酶的前體，是具有較高特異性的纖溶酶原激活劑，對血栓局部的纖維蛋白具有較強的溶解作用，且不激活血液中游離的纖溶酶原，可降低出血事件的發生風險[18]。Zhao等[19]開展的尿激酶原Ⅳ期臨床研究證實尿激酶原靜脈溶栓治療在2 h內開通血管比率達66%，且并不增加出血風險。Xiao等[16-17]研究證實冠狀動脈內溶栓治療可提高靶病變處血藥濃度，6～12個月的隨訪未見大出血事件發生。本研究結果與之相似，血栓抽吸聯合尿激酶原組病人無大出血事件發生，證實了其臨床應用的安全性。

既往研究提示血栓抽吸可能出現導管黏附的血栓脫落在外周，增加腦卒中發生風險[6]。本研究血栓抽吸聯合尿激酶原組病人在抽吸結束后立即經導管給予尿激酶原溶栓，同時可發揮溶解附壁血栓作用，院內新發缺血性腦卒中發生率低于血栓抽吸組。血栓抽吸組病人合并腦血管病史比例較高，因此也可能與腦血管基礎病變相關。

本研究認為血栓抽吸聯合尿激酶原可改善急診PCI術心肌灌注，降低心源性死亡發生風險，且不增加出血風險。本研究存在一定的局限性：為單中心回顧性研究，研究樣本量小；術后未能進行核素心肌灌注顯像、心臟MRI等檢查評價心肌組織灌注；基于出血風險考慮，血栓抽吸聯合尿激酶原組病人年齡偏低。因此，研究結果可能存在一定偏倚，臨床仍需大樣本的隨機對照研究證實。