冠狀動脈內注射重組人尿激酶原對STEMI病人急診PCI術后心肌血流灌注的影響

王海洋，劉 琳，申文宇，喬 崇，李京昌

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是一種高發病率、高致死率及高致殘率的疾病[1]，而再灌注治療是目前ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人的最佳治療方案，隨著各級胸痛中心的成立，急診靜脈溶栓及急診經皮冠狀動脈介入治療(PCI)得到了更廣泛應用，但靜脈溶栓因其成功率低、出血風險相對高的原因，在再灌注治療中作為次選方案，而直接PCI是急性STEMI病人的首選再灌注策略[2-4]，可有效開通梗死相關動脈(IRA)，降低病死率，改善病人預后。但有統計顯示，急性STEMI病人直接PCI術后有10%～30%無法實現心肌組織的血流灌注，此類病人的預后較差，死亡率和再發心肌梗死率較高[5]。這是因為急診PCI易發生無復流、慢血流，無復流可造成無復流區域心肌組織徹底壞死、梗死面積擴大、心臟擴大，最終導致心功能嚴重受損，出現心力衰竭、惡性心律失常甚至心臟破裂等嚴重并發癥，影響了直接PCI病人的預后[6]。而發生無復流和慢血流的原因大部分學者認為與微血管損傷、炎癥反應、微血管痙攣及血栓堵塞遠端血管相關，當急診PCI過程中，球囊及支架擠壓，造成血栓破裂，形成微血栓流向血管遠端，造成無復流和慢血流，同時介入操作過程中的醫源性損傷及血栓因素也是產生無復流和慢血流不可忽視的因素，這些都可造成心血管不良事件[7-9]。因此，在臨床實踐中在直接PCI時推注抗血栓藥物，以預防慢血流和無復流的發生，保護病人的心肌功能[10-11]。本研究在直接PCI術中分別于冠狀動脈支架植入前經指引導管冠狀動脈內注射重組人尿激酶原(rhpro-UK)和硝普鈉注射液，觀察病人PCI術中無復流發生率及心血管不良事件發生率，為進一步優化治療策略提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月—2019年6月在我院行直接PCI的急性STEMI病人120例。符合美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)關于急性STEMI的相關診斷標準[12]：①典型胸悶痛癥狀持續超過30 min，發病至直接PCI時間<12 h；②心電圖提示相鄰兩個導聯ST段抬高超過1 mm或T波對稱倒置或存在新發左束支傳導阻滯；③心肌酶學證實；④冠狀動脈造影提示至少存在1支主要冠狀動脈急性完全閉塞，靶血管直徑≥2.5 mm。排除標準：近3個月有消化道出血病史；出血性疾病或凝血障礙；近期有創傷或重大手術史；術前心源性休克；合并室間隔穿孔等并發癥；合并嚴重肝腎功能障礙；可疑主動脈夾層；妊娠期或哺乳期女性；既往有心肌梗死史或冠狀動脈旁路移植術(CABG)史；合并心肌炎、擴張型心肌病等影響心臟收縮或舒張功能疾病；臨床資料不全者。本研究獲得我院倫理委員會批準，所有病人及家屬均知情同意并簽署知情同意書。將120例急性STEMI病人隨機分為觀察組和對照組，每組60例，兩組性別、年齡、發病至入院時間、基礎疾病、梗死相關血管分布及心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級比較差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 觀察組 指引導管到位，指引導絲通過閉塞段到達遠端證實為真腔后，半順應球囊于閉塞處低壓力(6個標準大氣壓)長時間(30 s)左右擴張，建立前向血流后，經指引導管注射重組人尿激酶原(商品名：普佑克，上海天士力藥業有限公司生產)20 mg，在3～5 min內完成，如無法建立前向血流，則推送微導管至病變閉塞段1～2 cm，經微導管給藥，密切觀察病人血壓、心率/心律情況，了解胸痛變化情況。

1.2.2 對照組 指引導管到位，指引導絲通過閉塞段到達遠端證實為真腔后，半順應球囊于閉塞處低壓力(6個標準大氣壓)長時間(30 s)左右擴張，建立前向血流后，依據血壓情況經指引導管注射硝普鈉注射液100～200 μg，如無法建立前向血流，則推送微導管至病變閉塞段1～2 cm，經微導管給藥，密切觀察病人血壓、心率/心律情況，了解胸痛變化情況。

所有病人術前均給予負荷量阿司匹林腸溶片300 mg、替格瑞洛片180 mg及阿托伐他汀80 mg，術中全身肝素化，對病人進行多體位冠狀動脈造影，結合心電圖表現，確定IRA，所有病人經上述處理后再次行冠狀動脈造影，如冠狀動脈直徑狹窄率>75%則行冠狀動脈支架植入治療，病變血管狹窄<75%者則終止PCI術，兩組病人術后均皮下注射低分子肝素3000～4 000 U，每日2次，持續5～7 d，按相關指南[13]口服阿司匹林腸溶片+替格瑞洛片/硫酸氫氯吡格雷片+阿托伐他汀鈣片/瑞舒伐他汀片，并依據血壓、心率/心律情況選擇應用血管緊張素酶抑制劑、β受體阻滯劑。

1.3 評定標準及觀察指標

1.3.1 TIMI血流分級[14]手術前后均進行TIMI血流分級。0級：血管閉塞段遠端無前向血流；1級：閉塞部位有造影劑通過，但不能到達血管遠端；2級：閉塞部位有造影劑通過，且能到達血管遠端，但需3個心動周期以上；3級：造影劑可快速充盈遠端血管，且能迅速、完全清除。TIMI 0級和1級提示冠狀動脈未開通，為無復流；TIMI 2級和3級提示冠狀動脈再通。統計兩組無復流發生率。

1.3.2 心肌灌注分級 依據TIMI心肌灌注分級標準分為0～3級。0級：無造影劑或極少有造影劑進入心肌；1級：造影劑進入心肌緩慢，微血管心肌染色呈毛玻璃樣或梗死相關血管支配心肌造影劑染色在下一序列造影仍存在；2級：造影劑進入及清除時間延長，心肌造影劑呈毛玻璃樣，梗死相關血管支配心肌區呈高密度，持續3個心動周期造影劑未清除或少部分心肌密度降低；3級：造影劑正常進入心肌，快速清除，無殘留。

1.3.3 術后90 min ST段回落率 以TP段為等電位線，統計兩組病人術后90 min ST段回落50%比例。

1.3.4 心臟功能 術后30 d采用心臟多普勒彩色超聲評估病人心臟功能，測定病人左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)、左室射血分數(LVEF)。

1.3.5 隨訪1年出血事件及主要不良心血管事件(MACE)發生率 統計隨訪1年兩組出血事件及MACE發生率。

2 結 果

2.1 兩組PCI術后TIMI血流分級及無復流發生率比較 兩組PCI術后TIMI血流分級比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組無復流發生率為5.00%，低于對照組的13.33%，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組PCI術后TIMI血流分級情況比較 單位：例(%)

2.2 兩組PCI術后心肌灌注分級情況比較 兩組PCI術后TIMI心肌灌注分級比較差異有統計學意義(U=3.291，P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組PCI術后TIMI心肌灌注分級情況比較 單位：例(%)

2.3 兩組PCI術后30 d心功能指標比較 與對照組比較，觀察組PCI術后30 d的LVEDV、LVESV明顯降低，LVEF明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組PCI術后30 d心功能指標比較(±s)

2.4 兩組出血事件及MACE發生率比較 隨訪1年，兩組出血事件以及MACE事件發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組出血事件及MACE發生率比較 單位：例(%)

2.5 兩組術后90 min ST段回落率比較 觀察組ST段回落率為90.00%(54/60)，高于對照組的76.67%(46/60)，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

心肌無復流/慢復流是指心外膜閉塞冠狀動脈經溶栓或急診PCI治療已得到正常開通，但由于微循環水平血液仍不能完全恢復，使缺血心肌組織無有效再灌注的現象，表現為冠狀動脈血流減慢(TIMI血流≤2級，未達正常的TIMI血流3級)或無血流(TIMI血流0級或1級)[15]。無復流是一個復雜的病理生理過程中，多種因素互相作用，目前其具體機制仍不完全清楚。Kirma等[16]研究發現，382例急性心肌梗死病人直接PCI術后24.3%出現了無復流現象，且無復流與重度血栓負荷間存在較強的相關性。本研究中120例病人PCI術后11例出現無復流，發生率低于上述報道，可能與術中冠狀動脈內注射重組人尿激酶原有關。無復流又是冠心病病人近遠期預后不良以及主要心臟不良事件發生的強預測因子，心肌梗死后的心功能障礙、心肌損害以及心律失常都與之密切相關[17]。對于急診PCI術后無復流的發生，目前沒有單一有效的防治方法，可以冠狀動脈內注射鈣離子拮抗劑(CCB)、硝普鈉注射液、硝酸甘油注射液等血管擴張劑改善無復流。近年來，冠狀動脈內溶栓被應用于臨床，但其療效缺乏相關的證據支持。Sezer等[18]觀察支架植入后即刻冠狀動脈內應用鏈激酶對STEMI病人梗死面積和左室功能的影響，進行6個月的隨訪，結果顯示，直接PCI術后即刻冠狀動脈內注射低劑量鏈激酶(250 kU)可明顯減小梗死面積并保留左心功能；Sezer等[19]的另一項研究納入41例STEMI病人，在行急診PCI術后冠狀動脈內低劑量應用鏈激酶，并進行6個月的隨訪，發現冠狀動脈內應用小劑量溶栓藥物可改善心肌再灌注及微循環。雷海芳等[20]比較了冠狀動脈內注射替羅非班和尿激酶對急診PCI時心肌微循環的影響，納入41例行急診PCI的STEMI病人，隨訪30 d，結果表明，冠狀動脈內注射替羅非班可改善冠狀動脈血流和局部微循環，療效明顯優于冠狀動脈內注射尿激酶，但兩組術后7 d LVEF、住院天數、30 d MACE發生率比較差異均無統計學意義。而本研究中，觀察組PCI術后30 d的LVEDV、LVESV明顯低于對照組(P<0.05)，LVEF明顯高于對照組(P<0.05)，且PCI術后心肌灌注分級優于對照組(P<0.05)，這與應用新型的溶栓藥物重組人尿激酶原進行冠狀動脈內溶栓有關。首先，重組人尿激酶原存在局部特異性溶栓作用，可作用于血栓部位纖維蛋白，促使血栓溶解，且尿激酶原作用于血栓纖維蛋白產生的溶解產物可放大其級聯效應，增加了尿激酶原的活性，強化了溶栓效果；其次，本研究在有前向血流基礎上冠狀動脈內推注藥物，如無法建立前向血流，則通過微導管推送至血栓體部位置后推注溶栓藥物，保證溶栓藥物可以通過血流能夠與血栓全部接觸，避免了血流阻斷后溶栓藥物無法到達遠端情況，同時在保證血流情況下給藥或經微導管給藥，可以使藥物快速到達冠狀動脈遠端，對小的栓子產生持續高壓刺激，從而加強溶栓作用，解除血管痙攣，改善心肌微循環，縮小梗死心肌面積。

綜上所述，本研究初步證實選擇性冠狀動脈內應用重組人尿激酶原溶栓可以減少急性STEMI病人直接PCI術后無復流的發生，同時改善病人的心功能及減少遠期不良心血管事件的發生。