血清肥胖抑制素、腦源性神經營養因子水平與缺血性腦卒中并發抑郁的關系

羅愛華，盧長東，王任昌，李 丹，卿 丹

抑郁是腦卒中后常見并發癥，1/3腦卒中病人可發生抑郁，抑郁對腦卒中后神經功能恢復、康復和生活質量有顯著負面影響[1]。腦卒中后抑郁發病機制至今尚不清楚，神經遞質、神經內分泌、神經再生、神經營養以及炎癥反應等可能參與腦卒中后抑郁發病機制[2]。肥胖抑制素(obestatin)是一種胃饑餓素(ghrelin)相關肽，由胃饑餓素基因翻譯、修飾產生，具有拮抗胃饑餓素、調節飲食和能量代謝等作用，抑郁病人存在食欲和體重變化，食欲激素在體重增加過程中可能發揮一定作用[3]。抑郁癥病人血清腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平低于健康人群[4]，BDNF基因多態性可能與抑郁癥發生有關[5]。本研究擬探討肥胖抑制素、BDNF與缺血性腦卒中病人并發抑郁的關系，為臨床缺血性腦卒中病人預后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年3月—2019年6月我院收治的缺血性腦卒中病人132例，所有病人入院后72 h內均經心理狀態評估，其中46例發生抑郁(抑郁組)，符合《中國精神障礙分類與診斷標準》中抑郁診斷標準[6]，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分≥7分[7]；86例未發生抑郁(腦卒中組)，納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[8]中診斷標準；②認知功能正常；③小學以上文化程度且具備交流溝通能力；能配合本研究問卷或量表評估工作。排除標準：①出血性腦卒中，既往有腦血管病史、癡呆、帕金森綜合征；②嚴重精神性疾病；③既往有抑郁病史；④近1個月服用調脂藥物、營養神經藥物。另選取同期于我院門診體檢健康的54名志愿者為對照組，本研究獲得我院倫理委員會批準，受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有受試者均采集清晨空腹肘部靜脈血10 mL(腦卒中病人入院72 h內采集，對照組體檢當日采集)，置于TDZ4-WS低速自動平衡離心機(長沙湘智離心機儀器有限公司)，4 ℃下，以 3 000 r/min離心15 min(離心半徑10 cm)，取血清保存于-70 ℃低溫冰箱(美國Thermo公司)，48 h內完成待檢。應用酶聯免疫吸附試驗檢測血清肥胖抑制素、BDNF水平，儀器為瑞士Hamilton FAME全自動酶聯免疫分析儀，試劑盒購自美國R&D公司。

1.3 臨床資料收集 收集病人性別、年齡、體質指數(body mass index，BMI)、性格特征(內向型、外向型)、遺傳病史、教育程度、家庭經濟收入、家庭支持[采用社會支持評定量表(Social Support Rating Scale，SSRS)評定，總分<20分為社會支持較少，20～30分為一般社會支持度，31～40為滿意社會支持度[9]]、病變部位、神經功能缺損程度[采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stoke Scale，NIHSS)評定，評分<6分為輕度神經功能損傷，6～<13分為中度神經功能損傷，≥14分為重度神經功能損傷[10]]、病變大小[根據Adama分型標準分為大梗死(直徑>310 mm并累及2個腦解剖部位)、小梗死(直徑115～310 mm)、腔隙性梗死(直徑<115 mm)[11]]、殘疾程度[采用改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS評分)評定，0～1分為明顯殘疾，2分為輕度殘疾，3分為中度殘疾，4分為重度殘疾，5分為嚴重殘疾[12]]、日常生活能力[采用改良Barthel指數(Modified Barthel Index，MBI)評定，0～20分為極度嚴重功能障礙，25～45分為嚴重功能障礙，50～70分為中度功能障礙，75～95分為輕度功能障礙，100分為生活自理[13]]、治療情況(非藥物治療、藥物治療)、醫療支出形式(醫保、自費)。

2 結 果

2.1 3組臨床資料比較 3組年齡、性別、受教育程度、抑郁家族史比較差異均無統計學意義(P>0.05)，抑郁組、腦卒中組BMI≥25 kg/m2占比高于對照組(P<0.05)。抑郁組BMI≥25 kg/m2、內向型、家庭經濟收入<5 000元/月、家庭支持較少、重度神經缺損程度、重度和嚴重殘疾程度、大梗死、日常生活能力嚴重和極度嚴重功能障礙、自費占比高于腦卒中組(P<0.05)，抑郁組和腦卒中組病程、病變部位、治療情況比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組臨床資料比較 單位：例(%)

(續表)

2.2 3組血清肥胖抑制素、BDNF水平比較 抑郁組血清肥胖抑制素水平高于腦卒中組和對照組(P<0.05)，腦卒中組血清肥胖抑制素水平高于對照組(P<0.05)；抑郁組血清BDNF水平低于腦卒中組和對照組(P<0.05)，腦卒中組血清BDNF水平低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組血清肥胖抑制素、BDNF水平比較(±s)

2.3 血清肥胖抑制素、BDNF水平與HAMD評分的相關性 相關分析結果顯示，缺血性腦卒中并發抑郁病人血清肥胖抑制素水平與HAMD評分呈正相關(r=0.649，P<0.05)，BDNF水平與HAMD評分呈負相關(r=-0.660，P<0.05)。詳見圖1、圖2。

圖1 血清肥胖抑制素與HAMD評分相關性的散點圖

圖2 血清BDNF與HAMD評分相關性的散點圖

2.4 影響缺血性腦卒中并發抑郁的多因素Logistic回歸分析 構建Logistic回歸方程，以缺血性腦卒中病人是否發生抑郁為因變量，單因素分析中有統計學意義的指標為自變量(具體賦值見表3)，結果顯示，內向型、家庭支持較少、重度神經缺損、嚴重或極度嚴重日常生活能力障礙、血清肥胖抑制素≥3.12 ng/mL、血清BDNF<6.25 μg/L是缺血性腦卒中并發抑郁的危險因素(P<0.05)。詳見表4。

表3 各變量賦值表

表4 缺血性腦卒中并發抑郁影響因素的Logistic回歸分析

2.5 血清肥胖抑制素、BDNF預測缺血性腦卒中并發抑郁的價值 ROC分析肥胖抑制素、BDNF、肥胖抑制素+BDNF值預測缺血性腦卒中并發抑郁的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.699，0.667，0.921。肥胖抑制素+BDNF預測缺血性腦卒中并發抑郁的AUC大于肥胖抑制素、BDNF(Z=2.658，P<0.05；Z=2.765，P<0.05)。詳見表5、圖3。

圖3 肥胖抑制素+BDNF預測缺血性腦卒中并發抑郁的ROC曲線圖

表5 肥胖抑制素、BDNF、肥胖抑制素+BDNF值預測缺血性腦卒中病人并發抑郁的效能分析

3 討 論

缺血性腦卒中是全球負擔較重的疾病之一，致殘率、致死率均較高，抑郁是腦卒中后常見并發癥，病人表現為睡眠紊亂、心境惡劣、抑郁、恐懼甚至產生自殺念頭。抑郁的發生降低了病人生活質量，增加了病人死亡風險。早期識別缺血性腦卒中后抑郁的發生有助于早期預防、早期治療、改善病人預后。目前臨床對抑郁癥的診斷依賴于心理量表評估，但是受主觀因素影響較大，探討客觀的生物學指標對早期診斷缺血性腦卒中并發抑郁具有重要臨床意義。

肥胖抑制素是由胃饑餓素基因編碼的含23個氨基酸的多肽分子，由胃饑餓素基因翻譯、修飾產生，在胰腺、胃、腸道中表達，具有調節飲食和能量代謝，器官保護、促進愈合等作用[14]。肥胖抑制素參與急性胰腺炎[15]、肥胖、胰島素抵抗[16]、腦梗死[14]等疾病發病機制，肥胖抑制素在缺血性腦卒中并發抑郁的報道十分少見，明確肥胖抑制素與缺血性腦卒中并發抑郁的關系將有助于明確缺血性腦卒中并發抑郁的發病機制，為臨床治療提供新的方法和思路。本研究結果顯示，抑郁組、腦卒中組血清肥胖抑制素水平均高于對照組。Mirarab等[14]研究顯示，給予肥胖抑制素可抑制腦梗死大鼠星形膠質細胞活化，發揮抗腦缺血損傷作用，通過其抗氧化特性減少神經元細胞凋亡，提示肥胖抑制素在腦缺血損傷中發揮保護作用，肥胖抑制素在腦卒中后抑郁的發病機制尚不明確。有研究顯示，肥胖與認知和行為綜合征有關，肥胖群體較正常群體更易患抑郁癥[17]。本研究結果顯示，抑郁組BMI≥25 kg/m2占比高于腦卒中組，說明合并抑郁癥病人體重偏高，食欲激素調節異常可能在缺血性腦卒中病人并發抑郁機制中發揮一定作用。相關性分析結果顯示，肥胖抑制素水平與HAMD評分呈正相關，說明肥胖抑制素水平越高抑郁程度越重，經Logistic回歸分析結果顯示，高水平肥胖抑制素與缺血性腦卒中病人并發抑郁有關。分析其可能的機制為：胃饑餓素是一種食欲激素，也是慢性心理社會壓力下情緒和代謝反應的關鍵組成部分，在情緒障礙中起重要作用，胃饑餓素可防止嚙齒類動物慢性輕度應激的抑郁樣行為，在維持海馬完整性、神經保護方面均具有重要作用[18]。胃饑餓素通過抑制小鼠海馬神經元p38-絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)信號通路發揮抗抑郁作用[19]。肥胖抑制素作為胃饑餓素拮抗劑，可對抗胃饑餓素對食物攝入的影響，其過度表達可能抑制胃饑餓素水平，增加抑郁樣行為。有研究表明，重度抑郁病人存在食欲紊亂和體重增加現象，與肥胖抑制素調節機制異常有關[3]。

腦卒中可誘發神經功能受損，神經功能損傷直接影響神經遞質表達，進而影響情感中樞，誘發主觀抑郁感受[20]。BDNF是一種具有營養神經細胞的內源性蛋白，在中樞神經系統有廣泛的表達，具有神經營養功能，參與神經元增殖、分化、損傷修復等病理生理過程。BDNF與5-羥色胺能神經環路功能有關，BDNF基因變異被認為與抑郁癥易感有關[21]。本研究結果顯示，腦卒中組、抑郁組BDNF均明顯低于對照組，抑郁組BDNF水平低于腦卒中組，說明BDNF表達缺失可能參與缺血性腦卒中后抑郁的發生。彭敏等[22]研究顯示，腦卒中病人血清BDNF含量低于健康人群，BDNF缺乏可導致認知功能受損和自殺傾向加重。相關性分析顯示，缺血性腦卒中并發抑郁病人BDNF水平與HAMD評分呈負相關，Logistic回歸分析顯示，BDNF水平下降是導致缺血性腦卒中病人并發抑郁的危險因素，證實BDNF缺失與缺血性腦卒中后抑郁發生有關。BDNF參與缺血性腦卒中后抑郁發生的機制為：壓力、抑郁與大腦區域(如海馬、前額葉皮層)的神經元萎縮和突觸連接減少有關，BDNF在中樞神經系統中多巴胺、5-羥色胺能、膽堿能神經元可塑性的活動依賴性調控中發揮著關鍵作用。抑郁可降低海馬和前額葉皮層BDNF表達，低水平BDNF可造成額前皮質、海馬神經細胞凋亡增加，神經可塑性下降以及形態學改變[23]。前額葉皮層和海馬區細胞外調節蛋白激酶(ERK)信號通路調控抑郁樣行為的產生，BDNF是ERK信號通路的直接上游調節因子，BDNF活性降低可激活ERK信號通路，促使其下游MAPK磷酸酶活性增強，導致抑郁的發生[24]。增加抑郁小鼠海馬BDNF表達，可促進恐懼消退和防止類似抑郁的行為發生[25]。

本研究中ROC分析結果顯示，血清肥胖抑制素、BDNF診斷缺血性腦卒中病人并發抑郁的AUC為0.699，0.667，提示其均有預測缺血性腦卒中后抑郁發生的價值，但是仍然存在靈敏度和特異度不高的問題，將兩項指標聯合可提高診斷效能，說明肥胖抑制素升高且BDNF降低病人發生抑郁的可能性更大，監測兩項指標更具有臨床意義。本研究Logistic回歸分析結果顯示，內向型、家庭支持較少、重度神經缺損、極度嚴重日常生活能力障礙與缺血性腦卒中病人并發抑郁有關，內向型人格不合群、悲觀、孤僻、保守，在突發事件發生后更容易出現情緒不穩，內向不穩定個性是導致腦卒中后抑郁發生的高危因素[26]。家庭支持力度不夠，病人容易產生心理壓力和抑郁[27]，腦卒中病人神經功能受損程度越重，殘疾率越高，日常生活能力越低，心理壓力越大[28]。臨床對缺血性腦卒中并發抑郁的預測可結合血清肥胖抑制素、BDNF水平，綜合評估危險因素，以提高準確性。

綜上所述，肥胖抑制素升高、BDNF降低與缺血性腦卒中病人并發抑郁有關，肥胖抑制素水平越高、BDNF水平越低，病人抑郁程度越重，監測肥胖抑制素、BDNF可為缺血性腦卒中病人抑郁情緒障礙評估提供參考。