腦卒中后焦慮病人同型半胱氨酸、血脂、血糖水平變化及其臨床意義

席加秋，王 凱，石書龍，王中琳

在我國，腦卒中已成為造成過早死亡和疾病負擔(dān)的首位原因。近年來，第一份較為全面反映我國腦卒中流行狀況和住院結(jié)局的英文版統(tǒng)計報告《中國腦卒中報告2019(英文版)》[1]在北京天壇醫(yī)院發(fā)布，報告中指出，我國總體腦卒中終生發(fā)病率為39.9%，位居全球首位，其高死亡率和高致殘率極易誘發(fā)產(chǎn)生心理健康問題。腦卒中后焦慮(post-stroke anxiety，PSA)為腦卒中病人常見的精神障礙性并發(fā)癥，高發(fā)于腦卒中后2個月至1年，不僅能極大地降低病人生存質(zhì)量，而且也增加了再次腦卒中的風(fēng)險，延緩康復(fù)進程。鑒于腦卒中后焦慮的確切病因及具體發(fā)病機制尚未完全闡明，目前仍缺乏特異性的治療辦法，主要實施對癥治療，如心理疏導(dǎo)以及服用抗精神類藥物等[2]。顯然，面對龐大的患病群體，有限的干預(yù)手段往往難以獲得令人滿意的臨床療效，因此，全面地剖析此疾病的發(fā)生發(fā)展，探索其發(fā)病規(guī)律，總結(jié)其臨床特點，則顯得尤為必要。在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，腦卒中后焦慮病人往往多伴有同型半胱氨酸(Hcy)水平異常以及糖脂代謝紊亂[3-4]。本研究觀察腦卒中后焦慮病人Hcy以及血脂、血糖水平變化，為此病的預(yù)防、診斷以及治療提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月—2020年6月于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科住院治療的腦卒中病人120例作為觀察組，其中男80例，女40例，年齡20～78(56.0±11.2)歲。選取同期健康體檢者80名作為對照組，其中男50名，女30名，年齡25～75(52.0±12.6)歲。兩組性別、年齡等基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》，獲得醫(yī)院倫理委員會批準，并與病人或家屬簽署知情同意書。

1.2 病人納入標(biāo)準 ①腦卒中診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》和《中國腦出血診治指南2014》中的有關(guān)標(biāo)準，并經(jīng)顱腦CT和磁共振成像(MRI)進一步證實；②首發(fā)、急性腦出血和腦梗死于發(fā)病2周后開展調(diào)查，腦卒中恢復(fù)期和后遺癥期、復(fù)發(fā)性腦卒中病人于住院期間任意時間開展調(diào)查；③焦慮診斷符合2010年出版的《中國精神疾病防治指南》ICD-10中廣泛性焦慮障礙的診斷標(biāo)準，且為腦卒中后出現(xiàn)的焦慮障礙，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分>14分；④入院前1個月內(nèi)未服用降糖、降脂藥物；⑤年齡18～80歲；⑥意識清楚，能夠理解并完成相關(guān)量表的評定。

1.3 病人排除標(biāo)準 ①合并有嚴重心、肝、腎功能不全及顱腦感染、顱內(nèi)腫瘤、糖尿病等軀體疾病者；②非腦卒中后的焦慮障礙者、精神障礙史或家族史陽性者；③藥物、煙草或酒精依賴者；④腦卒中后出現(xiàn)癡呆、耳聾或語言障礙等無法配合完成檢查者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.4 方法 對所有研究對象采用HAMA評定焦慮情況，HAMA評分≤14分為無焦慮情緒，>14分為有焦慮情緒，分數(shù)越高，焦慮程度越重。血脂、血糖、Hcy水平測定：觀察組與對照組分別于入院次日清晨或體檢當(dāng)日上午空腹抽取靜脈血，采用全自動生化分析儀測定空腹血糖(FPG)、血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)以及Hcy水平。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組與對照組焦慮發(fā)生率比較 觀察組中焦慮88例(73.3%)，非焦慮32例(26.7%)；對照組中焦慮18例(22.5%)，非焦慮62例(77.5%)。觀察組焦慮發(fā)生率高于對照組(χ2=8.913，P<0.01)。

2.2 觀察組與對照組血脂、血糖以及Hcy水平比較 觀察組TG、LDL-C、FPG、Hcy水平均高于對照組，HDL-C水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，但兩組TC水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 觀察組與對照組血脂、血糖以及Hcy水平比較(±s)

2.3 腦卒中后焦慮組與腦卒中后非焦慮組血脂、血糖以及Hcy水平比較 腦卒中后焦慮組TG、TC、LDL-C、FPG、Hcy水平高于腦卒中后非焦慮組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，HDL-C水平低于腦卒中后非焦慮組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 腦卒中后焦慮組與腦卒中后非焦慮組血脂、血糖以及Hcy水平比較(±s)

2.4 腦卒中后焦慮組HAMA評分與血脂、血糖及Hcy水平的相關(guān)性分析 Pearson線性相關(guān)性分析結(jié)果顯示， HAMA 評分與TC、LDL-C、HDL-C相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與 TG、FPG、Hcy呈正相關(guān)(r=0.627，P=0.013；r=0.315，P=0.031；r=0.636，P=0.028)。詳見表3。

表3 腦卒中后焦慮組HAMA評分與血脂、血糖及Hcy水平的相關(guān)性分析

3 討 論

近年來，隨著我國經(jīng)濟社會的快速發(fā)展，人口老齡化問題日益凸顯，我國腦血管疾病的發(fā)病率呈明顯上升態(tài)勢，其中腦卒中致死率最高，且其并發(fā)癥亦十分廣泛，如肺部感染、吞咽困難、消化道出血、腎衰竭、情感障礙等[5]。焦慮情緒為腦卒中病人常見的情感障礙類型之一[6-7]。本研究結(jié)果顯示，相對于正常健康人群，腦卒中病人焦慮的發(fā)生率明顯增加。究其原因，一部分學(xué)者將其歸納為“社會因素”，即由于腦卒中病人工作能力和生活能力的減退或者喪失，無法正確地評估客觀環(huán)境以及自己真實的情況，進而產(chǎn)生孤獨感和不安全感等心理變化；而另有一些學(xué)者則認為這應(yīng)歸咎于腦卒中后大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂，即“生物因素”，眾所周知，正常的精神活動依賴于中樞神經(jīng)遞質(zhì)活性、受體敏感性以及神經(jīng)通路效應(yīng)的正常發(fā)揮，而腦卒中發(fā)生后，腦干中去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)及其相關(guān)傳導(dǎo)通路均會受到影響，這些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成的減少或者5-HT受體無法上調(diào)均有可能導(dǎo)致焦慮障礙[8]；另外，近年來一些學(xué)者深入研究后發(fā)現(xiàn)5-HT 2A受體基因和5-HT轉(zhuǎn)運體基因連鎖多態(tài)性區(qū)域(5-HTTLPR)與腦卒中后焦慮的發(fā)生相關(guān)[9]，特別是5-HTTLPR中的SS基因型與LL基因型對腦卒中后情緒的調(diào)控呈現(xiàn)出相反的作用[10]，提示5-HT系列基因在腦卒中后情感障礙的發(fā)生中具有重要意義，值得進一步研究。

Hcy是一種含硫基的非必需氨基酸，為蛋氨酸代謝的重要產(chǎn)物，參與體內(nèi)一碳單位(one carbon units)的轉(zhuǎn)移，其代謝異常可導(dǎo)致出現(xiàn)高Hcy血癥，對血管內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能造成損傷，促使早期動脈粥樣硬化的形成，因此，高Hcy血癥被公認為是心腦血管疾病的獨立危險因素。近年來，Hcy在精神類疾病的作用也逐漸受到重視[11]，現(xiàn)已證實其具有明顯的神經(jīng)毒性作用，可使神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)可塑性受損。Hcy水平升高可通過影響多巴胺(DA)、NE、5-HT等中樞神經(jīng)遞質(zhì)的含量，進而導(dǎo)致認知功能出現(xiàn)障礙，嚴重時會誘發(fā)產(chǎn)生阿爾茨海默病、精神分裂癥等疾病[12]。值得一提的是，臨床研究已證實腦卒中后抑郁病人的血清Hcy水平明顯升高[13]，且抑郁嚴重程度與Hcy水平呈正相關(guān)，但是對于腦卒中后焦慮與Hcy的關(guān)系目前尚無充分證據(jù)。本研究結(jié)果顯示，腦卒中病人Hcy水平明顯高于健康者，另外，腦卒中后焦慮組Hcy水平明顯高于腦卒中后非焦慮組，且焦慮嚴重程度與Hcy水平呈正相關(guān)，說明Hcy在腦卒中后焦慮發(fā)生中扮演重要角色，故應(yīng)引起醫(yī)務(wù)工作者的重視，特別是對于一些癥狀不典型的病人，可以考慮結(jié)合Hcy水平進行綜合判斷。

隨著神經(jīng)生物學(xué)的快速發(fā)展，人們越來越認識到神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能密不可分，生理上，神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)相互協(xié)調(diào)、相互平衡，共同維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；病理上，神經(jīng)系統(tǒng)疾病能夠引起內(nèi)分泌糖脂代謝障礙，而內(nèi)分泌糖脂代謝的異常亦會促進神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展[14]。本研究結(jié)果顯示，腦卒中病人FPG、TG以及LDL-C水平均明顯高于健康者，HDL-C水平低于健康者，表明腦卒中病人存在糖脂代謝紊亂，這和國內(nèi)外相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[15-16]相一致。至于腦卒中后焦慮與血脂血糖水平之間是否存在相關(guān)性，學(xué)術(shù)界目前尚無定論。本研究結(jié)果顯示，腦卒中后焦慮組FPG、TG、TC、LDL-C水平均高于腦卒中后非焦慮組，提示焦慮情緒可能會加重腦卒中病人體內(nèi)糖脂代謝的異常。焦慮從本質(zhì)上來講是一種應(yīng)激源產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)，能使與應(yīng)激最為密切相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位，如邊緣系統(tǒng)的皮質(zhì)、杏仁體、海馬、腦橋的藍斑等處出現(xiàn)活躍的神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)以及內(nèi)分泌的變化。焦慮狀態(tài)下，交感神經(jīng)興奮，下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA Axis)調(diào)節(jié)系統(tǒng)發(fā)生紊亂，應(yīng)激激素如兒茶酚胺、胰高血糖素、皮質(zhì)醇、腎上腺素分泌增多，胰島素敏感性下降，這些激素在糖脂代謝中發(fā)揮著直接或間接的調(diào)控作用，如兒茶酚胺可直接通過脂肪細胞膜上的腎上腺素能受體調(diào)節(jié)脂解反應(yīng)；皮質(zhì)醇既可以促進脂肪動員，又可以促進脂肪合成，但合成代謝相對旺盛，故可誘發(fā)出現(xiàn)高脂血癥；皮質(zhì)醇還可以抑制葡萄糖利用，增加肝糖異生，促使血糖升高。此外，這些激素還能通過影響一些關(guān)鍵酶活性間接地調(diào)控糖脂代謝，如通過抑制脂蛋白脂酶(LPL)活性使TG降解減少，產(chǎn)生高TG血癥；通過促進肝糖異生過程中代謝關(guān)鍵酶-磷酸化酶的活性加速肝糖原分解，增強肝糖異生，致使血糖升高，由此可以看出，焦慮情緒可以從多個方面影響糖脂代謝，誘發(fā)糖脂代謝紊亂。

當(dāng)血糖、血脂升高到一定程度時，則會產(chǎn)生“糖毒性”“脂毒性”效應(yīng)，在神經(jīng)細胞內(nèi)引起氧化應(yīng)激，產(chǎn)生大量氧自由基，啟動炎癥反應(yīng)，使得細胞DNA鏈斷裂，從而造成神經(jīng)細胞不可逆性地損傷或凋亡，表現(xiàn)為節(jié)段性脫髓鞘、軸突變性、壞死，因此，高血脂、高血糖會加劇腦卒中病變的發(fā)展，同時也增加了再次腦卒中的風(fēng)險[17-18]。更為重要的是，本研究還發(fā)現(xiàn)，在糖脂代謝指標(biāo)中，病人焦慮的嚴重程度與體內(nèi)TG水平相關(guān)性尤為突出。眾所周知，TG是人體內(nèi)含量最多的脂類，也是最主要的能量貯藏物質(zhì)，最新研究表明，抑制TG合成能夠促進神經(jīng)元軸突再生，這表明了TG和神經(jīng)系統(tǒng)的密切相關(guān)性[19]。另外，近期發(fā)表于Cell Metabolism中的一項研究指出，TG可以與大腦獎懲回路中的特定神經(jīng)元相互作用，并在體內(nèi)和體外降低小鼠的興奮性[20]。大腦前額皮質(zhì)是獎懲回路中的一個重要區(qū)域，其負責(zé)將食物的氣味、味道和所產(chǎn)生的愉悅感相互聯(lián)系起來，研究還發(fā)現(xiàn)，大腦前額皮質(zhì)的活性與血液中循環(huán)的TG水平直接相關(guān)，TG水平越高，前額皮質(zhì)對食物氣味的反應(yīng)性就越低，基于此，研究人員通過操控小鼠大腦中TG水平可以改變多種與多巴胺分泌相關(guān)的表型，比如愉悅感的建立[20]，這一研究充分說明了TG在情感產(chǎn)生過程中所發(fā)揮的重要作用。

綜上所述，腦卒中后焦慮是一種常見的精神障礙類型，其與Hcy、糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)具有一定的相關(guān)性，且焦慮嚴重程度與Hcy、TG水平呈正相關(guān)。這些指標(biāo)在臨床較為常見，且檢測方法相對成熟，標(biāo)本又易于獲得，現(xiàn)實可操作性強。