腦深部電刺激術對帕金森病病人腦神經功能、腦血管儲備能力、神經電生理的影響

成宜舜，欒麗芹，李 奇，張克忠

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是以強直、運動遲緩、震顫、認知功能改變、步態姿勢異常、抑郁等為主要表現的神經系統變性疾病，在我國65歲以上老年人中患病率為1.7%，目前尚缺乏特效療法，是臨床治療難點之一[1]。經典PD病理學說認為，黑質多巴胺神經元缺失是造成PD運動遲緩等癥狀重要原因，故口服多巴胺類藥物是治療PD的常用方法，但長久服用可誘發運動癥狀波動、異動癥，因此，臨床期待可增強療效、減少不良反應的新型療法[2]。腦深部電刺激術(deep brain stimulation，DBS)是近年來神經外科發展較快的一種新技術，主要通過腦內特定靶點植入刺激電極進行高頻電刺激，改變相應核團興奮性，調節異常神經環路，以往研究已證實DBS可改善PD運動癥狀，但具體作用機制尚不清楚，且對腦神經功能的影響尚存在爭議[3]。本研究選取180例PD病人，從腦神經功能、腦血管儲備能力、神經電生理等方面分析DBS的應用價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月—2019年2月南通大學附屬南京江北人民醫院收治的180例PD病人，隨機分為觀察組與對照組，各90例，兩組性別、年齡、病程、體質指數、既往腦卒中史、飲酒史、吸煙史、Hoehn-Yahr分級、臨床癥狀分型、合并疾病等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。本研究獲得我院倫理委員會批準。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 納入標準 符合PD診斷標準[4]；對多巴胺治療有效，但隨病程推進，增加藥物劑量仍無法有效控制癥狀者；病人或家屬自愿簽署知情同意書；無頭顱占位性病變；無癡呆；Hoehn-Yahr分級≥Ⅱ級。

1.3 排除標準 合并嚴重焦慮癥、抑郁癥；有出血傾向；不能耐受麻醉者；未控制嚴重高血壓；PD疊加綜合征；合并嚴重心、肺、腎疾病，不能耐受手術者。

1.4 方法

1.4.1 對照組 予以藥物治療。左旋多巴(廣東閏寶藥業有限公司生產，國藥準字H44023907)，起始劑量為每次250 mg，每日2～4次，餐后口服，后期每隔3～7 d增加1次劑量，增加量為每日125～750 mg，視病人耐受情況與療效調整。每日最大量6 g，分4～6次服用。觀察周期為3個月。

1.4.2 觀察組 在對照組基礎上加用DBS治療。①儀器及設備：1.5 T核磁共振儀(德國Siemens)；CRW-FN立體定向頭架與定向儀(德國Siemens)；Electrode Model 3389顱內植入電極(Medtronic DBS)；Activa Model 7428胸部植入脈沖發生器單通道或雙通道(Medtronic DBS)。②手術方法：術前12 h停服PD藥物，術前1 h局部麻醉狀態下安裝立體定向頭架，實施磁共振成像(MRI)掃描，磁共振T2加權成像(T2W-MRI)1∶1比例以圖像直接定位與坐標值定位方法，確定靶點坐標。靶點選取丘腦底核背外側部，相對于立體定向頭架坐標值分別于前聯合-后聯合(AC-PC)平面下2 mm與4 mm橫斷位、垂直于AC-PC中點后2 mm冠狀位、正中軸位圖像上計算，最終解剖定位坐標為計算的平均值。局部麻醉，經額部中線旁3 cm做頭皮切口3 cm左右，冠狀縫前鉆顱，探查選取腦皮層穿刺點，立體定向儀根據預計算靶點坐標調校，連接頭架基座與已確定坐標值的立體定向儀，穿刺針對準穿刺點，旋緊螺絲，再次比對坐標，雙人校對，確認坐標正確后根據坐標值穿刺，停止穿刺標準為帶針芯外套管送入靶點上方10 mm位置，取下針芯，植入電極至靶點位置，固定電極，測試，觀察微毀損效應、刺激效果、副作用，電極另一端予以保護后埋于皮下，頭皮切口臨時全層縫合，復查MRI，完全顯示丘腦底核、電極觸點間相對位置，排除顱內出血，測量電極實際位置與目標位坐標，確保與原靶點偏差<2 mm，否則重新調整定向儀、穿刺、植入、測試。確認靶點正確，初步測試效果良好，全身麻醉，經右鎖骨下皮下植入脈沖發生器，并以導線皮下連接腦內植入電極(一期植入)。若遇術中無法觀察效果、全身麻醉前伴有言語障礙和嗜睡等異常、術中發現刺激效果不明確時，則考慮行二期手術植入脈沖發生器和連接皮下導線，將植入電極妥善固定于頭皮下，接外接導線經皮下隧道從手術切口旁戳孔引出，固定，消毒，3～7 d后開啟臨時脈沖發生器，刺激4～14 d，待觀察到明顯效果后再植入脈沖發生器。③術后處理：術后麻醉期后可即刻恢復術前藥物治療，拆線后可出院，一般于術后4周左右開機，開機時電壓由低至高逐漸上升，單極刺激，脈寬60 μs，頻率160 Hz，逐一測試各觸點，至病人出現最初輕微頭暈、閃光感、持續對側肢體麻木等，出現副作用的最低電壓與最佳刺激電壓予以記錄，根據記錄數據綜合選取治療電壓最低、效果最明顯、副作用電壓最高觸點作為最終刺激觸點，設置恰當參數，開機后再根據病人具體情況調整參數，一般術后6個月內調整3～5次。觀察周期為3個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 日常生活能力、運動功能評定 分別于治療前、治療3個月后采用統一帕金森病評定量表(UPDRS)評定[5]，主要評定病人UPDRS第2部分(UPDRS Ⅱ)日常生活活動能力(條目5～條目17，0～4分評分)、第3部分運動能力(UPDRS Ⅲ，條目18～條目31，0～4分評分)運動能力，分值越高，對應功能越差。

1.5.2 腦神經認知損害程度評定 分別于治療前、治療3個月后采用簡易智力狀態檢查量表(MMSE)評價，包含視空間、語言能力、延遲回憶、計算力、時刻記憶、地點定向力、時間定向力維度，分值越高，腦神經認知功能越佳，組內相關系數為0.99，可信度良好。

1.5.3 腦血管儲備能力評價 采用經顱多普勒超聲檢測，仰臥位，病人平靜呼吸5 min后，經顳窗放置2 MHz脈沖波探頭，獲得大腦中動脈(MCA)信號后，記錄雙側MCA多普勒頻譜，固定探頭位置不變，囑病人正常呼吸后屏氣10～30 s，記錄屏氣末MCA多普勒頻譜，兩側MCA各行一次屏氣試驗，兩側屏氣試驗時間間隔>10 min，測量收縮期峰值速度(Vs)、舒張期速度(Vd)，計算大腦中動脈平均血流速度(Vm)、屏氣指數(BHI)，Vm=(Vs+2Vd)/3，BHI=[(屏氣后Vm-屏氣前Vm)/屏氣前Vm×100]/屏氣時間。

1.5.4 神經電生理檢查 應用肌電誘發電位儀，于22～25 ℃、安靜環境獨立檢查室內進行檢查，均實施雙側上下肢運動神經末梢潛伏期、波幅及感覺神經傳導速度、感覺神經末梢波幅檢測，各檢測數據取左右兩側神經平均值[6]。

1.5.5 不良反應發生情況 比較兩組治療前、治療3個月后應用藥物劑量變化及不良反應發生率。

2 結 果

2.1 兩組治療前后日常生活活動能力、運動能力比較 治療前，兩組UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，兩組UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后日常生活活動能力、運動能力比較(±s) 單位：分

2.2 兩組治療前后MMSE評分比較 兩組治療前MMSE各維度評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療3個月后延遲回憶評分高于對照組(P<0.05)，兩組治療3個月后視空間、語言能力、計算力、時刻記憶、地點定向力、時間定向力評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后MMSE評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后腦血管儲備能力比較 治療前，兩組Vm、BHI比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，觀察組屏氣后Vm、BHI高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后腦血管儲備能力比較(±s)

2.4 兩組治療前后神經電生理檢查指標比較 治療前，兩組運動神經末梢潛伏期、波幅及感覺神經傳導速度、感覺神經末梢波幅比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，兩組運動神經末梢潛伏期較治療前縮短，運動神經末梢波幅、感覺神經傳導速度較治療前升高，差異均有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療3個月后運動神經末梢潛伏期短于對照組，運動神經末梢波幅、感覺神經傳導速度高于對照組，脛神經、腓總神經感覺神經末梢波幅低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表5、表6。

表5 兩組運動神經末梢潛伏期、波幅比較(±s)

表6 兩組感覺神經傳導速度、感覺神經末梢波幅比較(±s)

2.5 兩組左旋多巴藥物劑量變化及不良反應發生率比較 兩組左旋多巴初始藥物劑量比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療3個月后藥物劑量低于對照組(P<0.05)；觀察組不良反應發生率(2.22%)低于對照組(11.11%)，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表7。

表7 兩組左旋多巴藥物劑量變化及不良反應發生率比較

3 討 論

PD發病機制尚未完全明確，好發于中老年人群，隨著老齡化進展，其發病人數急劇增加，調查顯示，我國PD病人占世界PD病人的50%左右，且人均經濟負擔為7 679元/年，給社會帶來沉重負擔[7]。本研究結果顯示，觀察組治療3個月后UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ評分低于對照組，與張學君等[8]報道相符，佐證了DBS可改善PD病人運動能力與日常生活活動能力。DBS通過立體定向方法進行準確定位，在腦內特定靶點植入刺激電極，通過刺激發生器刺激腦神經核團或神經傳導束來調節異常神經環路，從而起到抗PD作用，改善病人運動能力與日常生活活動能力。一項Meta分析發現，DBS可明顯減少PD病人運動障礙不良事件發生[9]，本研究觀點與之相似。認知障礙是PD病人最重要且最常見的非運動癥狀之一，但DBS術對PD病人認知功能的影響存在較大爭議[10-12]。沈博等[13]研究發現，DBS可引起PD病人執行功能及言語流暢性下降，可能與病人自身疾病進展有關。黃星星等[14]指出，DBS術對病人認知功能無明顯影響。本研究結果顯示，DBS術不影響病人視空間、語言能力、計算力、時刻記憶、地點定向力、時間定向力評分，與黃星星等[14]報道相符，提示DBS術應用于PD病人具有可行性。本研究發現，DBS能改善PD病人延遲回憶，但這一結果仍需后續進一步驗證。

腦血管儲備是指腦血管通過毛細血管、小動脈代償性擴張或收縮、開放側支循環、調節腦血流等適應腦功能的能力。健康人群屏氣后，MCA血流阻力降低，血流速度加快，血流量增加，提示腦血管儲備能力良好[15-16]。既往研究認為，PD除累及藍斑、黑質外，亦損害丘腦下部、交感神經節、迷走神經背核、腎上腺髓質，故與健康人群相比，PD病人腦血管儲備功能受損[17]。且左旋多巴等抗PD藥物亦可能損害自主神經功能，從而影響心血管功能，導致血流重新分布，腦動脈擴張失代償，無法恢復至維持有效腦灌注[18-19]。本研究結果顯示，DBS術可改善PD病人腦血管儲備功能，有利于改善病人腦部血流灌注，這可能是DBS改善病人延遲回憶的一個機制。

傳統診斷與評估PD以四大運動癥狀為主要依據，而近年來研究發現，在出現運動癥狀之前，腦內神經組織已開始出現病理變化，黑質中多巴胺神經元已開始凋亡，病人即出現非運動癥狀，包括感覺障礙、自主神經障礙、認知功能、神經精神癥狀等，這是PD病人在運動癥狀改善后，仍飽受疾病影響、生存質量較低的一個原因[20-23]。國外有資料顯示，與健康人群相比，PD病人感覺神經傳導速度減慢、波幅下降，運動神經末梢潛伏期延長、波幅降低，存在周圍神經損害[24]。本研究發現，口服左旋多巴藥物可一定程度損害PD病人周圍神經功能，可影響運動神經末梢潛伏期等。而DBS可改善病人周圍神經損害程度，減輕藥物對周圍神經的影響，并能降低抗PD藥物應用劑量，減少不良反應的發生。本研究為回顧性研究，數據可能存在一定偏倚，有待后續多中心、隨機對照研究證實。

綜上所述，DBS治療帕金森，可改善病人運動能力，提高病人日常生活活動能力、腦血管儲備功能，改善周圍神經損害程度，減少抗PD藥物應用劑量與不良反應的發生，改善延遲回憶，對其他認知功能領域無明顯影響。