活血益智方聯合康復訓練治療血管性癡呆的臨床研究

肖志娟，陳蘭英，趙 鵬，唐進松，王振苗，劉敏肖

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是由于多種腦血管病變引發的腦供血不足，腦組織缺血缺氧損傷導致的一系列嚴重認知功能障礙綜合征[1]，具體表現為記憶力、注意力、執行能力和言語功能受損等癥狀，同時還可能伴隨著各種精神行為及心理的異常表現，嚴重影響病人的日常生活質量[2]。血管性癡呆多見于65歲以上老年群體，是繼阿爾茨海默病之后常見的癡呆病癥，且隨著近年來人口老齡化的不斷加重，該病的發病率呈現逐年上升的趨勢[3]。《2018世界阿爾茨海默病年度報告》[4]指出：目前全球約有5 000萬例癡呆病人，預計到2050年患病人數將增加至1.52億例，而血管性癡呆病人占15%～20%。

血管性癡呆是目前唯一公認的能夠進行防治的癡呆類型，對于該病要給予足夠的重視和積極的治療，同時對合并的腦血管病進行綜合治療，對相關的高血壓、高血脂等危險因素給予有效控制，對于延緩血管性癡呆病情發展，提高病人生活質量，有著重要的意義。單純應用多奈哌齊、吡拉西坦等西藥用于血管性癡呆的治療往往遠期療效欠佳，且具有服藥周期長和不良反應多的弊端。中醫藥因其辨證論治的基本原則和多通路、多靶點的治療特點，在臨床血管性癡呆病人的治療中已體現出明顯的優勢[5]。本研究在常規治療基礎上給予活血益智方聯合康復訓練治療血管性癡呆，觀察其臨床療效，并分析其作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年8月—2020年8月在我院治療的100例血管性癡呆病人，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各50例。兩組病人性別、年齡、病程、體重、文化程度等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 符合中華醫學會神經病學分會《血管性癡呆診斷標準草案》[6]中血管性癡呆的相關診斷標準。

1.2.2 中醫診斷標準 符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中癡呆的相關標準，主癥：認知能力減退、記憶衰弱、反應遲鈍、言語障礙、性情孤僻、自私頑固等；次癥：頭痛眩暈、肢體麻木、倦怠乏力、神情呆滯、遲鈍懶言、智力減退、言語顛倒、舌質黯淡、舌苔白膩、脈弦澀等。符合以上主癥，并具備次癥中的任意2項，即可診斷為血管性癡呆，并辨證為氣滯血瘀、痰濁阻竅證[8]。

1.3 納入標準 ①符合上述西醫、中醫血管性癡呆的診斷標準；②年齡45～85歲，男女不限；③臨床癡呆評定量表(CDR)評分為1～2分，即輕度、中度癡呆；④長谷川癡呆量表(HDS)評分為 10～24 分；⑤簡易精神狀態評價量表(MMSE)評分10～23分；⑥腦血管病發病后 3～6個月內出現癡呆，或腦血管病發病時間不明確，但CT或磁共振成像(MRI)檢查可見多發性低密度灶或梗死灶；⑦病人及家屬簽署知情同意書。

1.4 排除、脫落標準 ①腦血管發病之前已患有癡呆病人；②血管性癡呆伴有腦出血、蛛網膜下隙出血、腦外傷、癲癇、帕金森病或腦腫瘤等病人；③血管性癡呆合并重度精神障礙、意識障礙、失語癥等病人；④血管性癡呆合并嚴重心、肝、腎功能損傷及內分泌系統、血液系統、免疫缺陷性疾病等病人；⑤對本研究用藥及治療方式過敏或不耐受者；⑥近1個月內接受過其他相關治療，可能對治療結果有干擾者；⑦未按醫囑進行治療，無法準確判定藥物療效者；⑧中途自行退出研究，臨床資料不完全者。

1.5 治療方法 兩組病人均根據病情給予常規的抗血小板聚集、控制血壓、降血脂、降糖、營養神經、抗心力衰竭、抗感染及快速抑制心房顫動等藥物治療，同時低脂、低鹽、高蛋白及禁煙酒等。

1.5.1 對照組 給予鹽酸多奈哌齊片(商品名：思博海，重慶植恩藥業有限公司生產，國藥準字H20010723)口服，初始劑量每次5 mg，每日1次，睡前服用，維持該治療劑量1個月后，根據病人治療情況增加至每次10 mg，每日1次，連續給藥3個月，最大劑量不超過10 mg/d。

1.5.2 觀察組 在對照組基礎上給予活血益智方聯合康復訓練治療，活血益智方組方：西洋參10 g，酸棗仁20 g，甘草10 g，川芎10 g，益智仁10 g，天麻10 g，僵蠶6 g。水煎煮取汁約300 mL，早晚各溫服1次?？祻陀柧殻喊ㄓ洃浟?、注意力、思維能力訓練，言語功能訓練，心理訓練，定向力障礙訓練及肢體運動功能訓練等，根據病人病情針對性制定訓練計劃，設定每次訓練時間為40～50 min，每日1次，連續訓練5 d后休息2 d，并根據病人治療情況適時調整訓練計劃。連續治療3個月后觀察療效。

1.6 觀察指標

1.6.1 癡呆程度評定 采用國際通用的HDS評分評價病人治療前后的癡呆程度。

1.6.2 認知功能評價 采用MMSE評分評價病人治療前后的認知功能，該量表總分為30分，<27分即認為存在認知功能障礙，21～26分為輕度癡呆，10～20分為中度癡呆，≤9分為重度癡呆。

1.6.3 中醫證候積分評定 采用血管性癡呆中醫辨證量表(SDSVD)評定病人治療前后的中醫癥候積分，該量表總分為30分，7～14分為輕度癡呆，15～22分為中度癡呆，≥23分為重度癡呆。

1.6.4 日常生活活動能力評定 采用日常生活活動能力量表(ADL)評分評定病人治療前后的生活活動能力，該量表滿分為100分，61～99分為輕度依賴他人照護，41～60分為中度依賴他人照護，≤40分為重度依賴他人照護。

1.6.5 腦血流動力學檢測 采用KJ-2V2M型經顱多普勒超聲儀(TCD)檢測病人大腦中動脈(MCA)的血流動力學參數，包括平均血流速度(Vm)、血管搏動指數(PI)和血管阻力指數(RI)。

1.6.6 實驗室指標檢測 分別于治療前1 d和治療后第2天晨起采集病人空腹靜脈血各5 mL，送本院檢驗科處理后保存待測。在全部血樣標本采集完畢后由同一檢驗人員進行批量檢測，以減小批間誤差。檢測指標包括非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)、誘導型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，iNOS)和一氧化氮(nitric oxide，NO)，ADMA、iNOS、NO酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒均購自上海晶抗生物工程有限公司，檢測方法嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.7 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]和MMSE評分判定臨床療效。顯效：臨床癥狀基本控制，病人意識清楚，能夠正常交流、活動，MMSE評分提升>20%；有效：臨床癥狀可見部分改善，病人仍反應遲鈍，但能夠自理一些基本生活，MMSE評分提升12%～20%；無效：臨床癥狀無改善或較治療前加重，MMSE評分提升<12%。

1.8 不良反應監測 常規監測治療期間不良反應的發生情況，包括血尿常規、肝腎功能、血壓、心電圖等，并記錄不良事件發生情況。

2 結 果

2.1 兩組治療前后HDS、MMSE、SDSVD、ADL評分比較 治療前，兩組HDS、MMSE、SDSVD、ADL評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組HDS、MMSE、ADL評分較治療前升高(P<0.05)，SDSVD評分較治療前下降(P<0.05)；觀察組治療后HDS、MMSE、ADL評分高于對照組(P<0.05)，SDSVD評分低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組HDS、MMSE、SDSVD、ADL評分比較(±s) 單位：分

2.2 兩組治療前后腦血流動力學比較 治療前，兩組Vm、RI、PI值比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，兩組Vm較治療前升高，RI、PI值較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后Vm明顯高于對照組(P<0.05)，RI、PI值明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后腦血流動力學比較(±s)

2.3 兩組治療前后ADMA、iNOS、NO水平比較 治療前，兩組血漿ADMA、iNOS、NO水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，兩組ADMA水平較治療前明顯降低(P<0.05)，iNOS、NO水平較治療前明顯升高(P<0.05)；觀察組治療后ADMA水平明顯低于對照組(P<0.05)，iNOS、NO水平明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后ADMA、iNOS、NO水平比較(±s) 單位：μmol/L

2.4 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率為92.0%，明顯高于對照組的78.0%，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.5 兩組治療期間不良反應發生情況比較 治療期間兩組病人的血尿常規、肝腎功能等均未見明顯異常。觀察組出現惡心2例，嘔吐1例，頭暈 1 例，腹瀉 1 例，乏力2例；對照組出現惡心2例，嘔吐2例，頭暈 1 例，腹瀉1 例，失眠2例，乏力2例。觀察組不良反應發生率為14.0%，對照組不良反應發生率為20.0%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

中醫學將血管性癡呆歸屬于“癡呆”“呆病”范疇，《素問·調經論》云：“血并于下，氣并于上，亂而善忘”。王清任《醫林改錯》中記載：“高年無記性者，腦髓漸空”及“凡有瘀血也令人善忘”?！侗孀C錄》有言：“……痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病矣”?！夺t方集解》曰：“人之精與志皆藏于腎，腎精不足則志氣衰，上不能通于心，故迷惑善忘也”。《醫學心悟》中記載：“腎主智，腎虛則智不足”。可見，歷代醫家多以腎虛、痰濁、瘀血為呆病之因[9]。因本病發于中風之后，故認為其與中風病亦有著相同的病因病機，中風病病變部位在腦，以風、火、痰、氣、瘀為主要病理因素，多由臟腑功能失調，氣機升降失常，腎精虧虛、陰陽失衡所致[10]。中風后瘀血內阻，腦脈不通，腦氣不得與臟氣相接，或痰郁久化火，擾動心神，則神明失用，性情煩亂，變化無常，發為癡呆[11]。可見，血管性癡呆的發生，不外乎“虛、痰、瘀”三者相互影響，互為病因，臨床治療以益精添髓、化痰開竅、活血化瘀等為主要治則。

活血益智方為我院治療中風后認知障礙、血管性癡呆、老年癡呆等的臨床經驗方，本方由西洋參、酸棗仁、益智仁、川芎、天麻、僵蠶、甘草等7味藥組成，方中以西洋參為君藥，功效補中益氣、養陰生津、安神益智；酸棗仁、益智仁合用為臣藥，補腎益精、補脾養肝、寧心安神；川芎、天麻、僵蠶共用為佐藥，活血化瘀、息風止痙、化痰開竅；以甘草為使藥，補脾益氣、和中緩急、調和諸藥。因甘草味甘，能補能緩，而五臟六腑皆受氣于脾，故甘草善調各臟腑之虛邪，甘草與酸棗仁、益智仁相伍為用，補中有瀉，瀉中有補，可相互促進，使養血補肝、溫補脾腎、補氣安神之力更強。該方以補為主，兼以活血、行氣、化痰、開竅等諸法，共奏補氣養陰、活血化瘀、安神定志之功效，臨床用于血管性癡呆屬氣滯血瘀、痰濁阻竅等證療效確切。康復訓練是臨床輔助治療血管性癡呆的常規手段，包括認知、言語、運動功能訓練，心理訓練，定向力障礙訓練等多重訓練方式，臨床可根據血管性癡呆病人病情制定個性化的訓練方案，有效促進病人記憶力、注意力、行為能力等的恢復，提高病人的日常生活能力，是血管性癡呆病人較為可靠的治療方式之一[12]。本研究以活血益智方聯合康復訓練治療血管性癡呆病人，結果顯示，觀察組治療后HDS、MMSE、ADL評分均明顯高于對照組(P<0.05)，而SDSVD評分明顯低于對照組(P<0.05)，提示活血益智方聯合康復訓練治療血管性癡呆，能夠明顯改善病人的認知功能和癡呆程度，并提高病人的日常生活活動能力。血管性癡呆是由于腦血管病變導致的腦供血不足，腦組織缺血缺氧損傷引發的一系列認知功能障礙，在疾病發展過程中，由于腦組織缺血缺氧狀態，腦細胞突觸結構損壞，神經元代謝異常等的一系列改變，均可能引發腦血管痙攣，血流速度下降，進一步加劇腦組織缺血、缺氧情況，加重病人的認知功能損傷[13]。研究發現，因血管性癡呆病人腦部血液供應減少，大腦中動脈的血流速度可見明顯下降，并始終處于低血流狀態[14]。本研究結果顯示，觀察組治療后Vm值明顯高于對照組(P<0.05)，RI、PI值明顯低于對照組(P<0.05)，提示活血益智方聯合康復訓練可增加病人腦血流量，改善腦血流動力學。

近年來，眾多學者研究認為血管性癡呆可能與血管內皮功能相關，ADMA是由機體內血管內皮細胞合成和釋放的一種氨基酸代謝產物，同時也被證實是腦血管疾病的一項重要危險因素[15]，血管性癡呆病人血漿ADMA 水平較正常人明顯升高[16-17]。高濃度的ADMA可通過競爭性地抑制一氧化氮合酶(nitricoxide synthase，NOS)及其同工酶iNOS活性，減少血管內皮細胞NO的合成[18]，而NO是血管內皮細胞中的一種重要活性物質，具有舒張血管、調節血壓、抗氧化應激等生物活性[19]，當內皮細胞中NO合成障礙時，可引發血管內皮功能紊亂，加速動脈粥樣硬化、高血壓和腦卒中等疾病進程，促進血管性癡呆的發生、發展[17]。ADMA還被證實為一種腦血管張力調節因子，當其水平升高時可引起腦血管收縮、腦血流速度下降，進而影響腦神經代謝和認知功能障礙[20]。本研究結果顯示，兩組治療后血漿ADMA水平較治療前明顯降低(P<0.05)，iNOS、NO水平較治療前明顯升高(P<0.05)；觀察組治療后ADMA水平明顯高于對照組(P<0.05)，iNOS、NO水平明顯低于對照組(P<0.05)。提示活血益智方聯合康復訓練可通過調控ADMA/iNOS/NO信號通路干預血管性癡呆的發生發展。

綜上所述，活血益智方聯合康復訓練治療血管性癡呆，能夠明顯改善病人癡呆癥狀和腦血流動力學指標，并提升病人生活活動能力，其作用機制可能與調控ADMA/iNOS/NO信號通路相關。