血栓通膠囊聯合奧拉西坦膠囊治療輕度血管性癡呆的臨床研究

王 悅，曹 楠

血管性癡呆(vascular dementia，VD)與阿爾茨海默病是臨床常見的兩種癡呆性疾病，是影響老年群體身心健康的主要慢性退行性疾病，具有較高的致殘率和致死率，加重家庭與社會的醫療負擔[1]。VD已被證實與血管炎癥反應、氧化應激、缺血缺氧性損傷等病理機制密切相關[2]。對于本病，西醫治療以抗炎、抗氧化、營養腦細胞、抗缺血等綜合藥物方案為主，其中奧拉西坦膠囊對延緩認知功能障礙的進展有較確切的療效[3-4]。但是，單純西醫藥物治療的總體療效仍然不是十分理想。中醫認為，VD的主要發病病機為七情、勞倦、飲食勞傷加重，進而導致氣血不足、痰濁聚集于腦，同時與心、肝、脾、腎功能異常有關。VD為本虛標實，虛為臟腑虧虛、氣血不足，標為瘀、水、痰，以活血化瘀、舒經活絡為主要治療原則[4]。血栓通膠囊的主要活性成分是三七總皂苷，具有活血祛瘀、通脈活絡之功效，對缺血性心腦血管疾病有確切療效[3-5]。本研究觀察血栓通膠囊聯合奧拉西坦膠囊治療VD的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月—2020年6月在我院確診為輕度VD的病人90例作為研究對象。納入標準：①符合中華醫學會神經病學分會《血管性癡呆診斷標準草案》[6]中的診斷標準，臨床分級表(CDR)確定為輕度癡呆，Hachinski缺血指數量表(HIS)積分≥7分；②簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)評分<27分；③能夠根據分組要求完成用藥和隨訪；④簽署知情同意書，臨床資料完整者。排除標準：①阿爾茨海默病；②腦腫瘤、腦外傷或手術史；③嚴重焦慮或抑郁障礙；④嚴重肝、腎、心、肺功能障礙，自身免疫性疾病，營養代謝性疾病；⑤自行更改用藥方案；⑥失訪者。采用隨機數字表法分為奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組、聯合組，各30例，3組病人一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 3組病人一般資料比較

1.2 方法 病人入院后完善相關檢查，包括影像學、血生化以及各量表評分，綜合評估病人的病情嚴重程度。根據相關指南制定藥物干預方案。針對基礎疾病如高血壓、糖尿病等，強化降壓和降糖，戒煙限酒，鼓勵早期進行智力、語言、思維等多方面的康復訓練。

奧拉西坦膠囊組給予奧拉西坦膠囊(國藥準字H20060070，哈爾濱三聯藥業股份有限公司生產)，口服，每次0.8 g，每日2次或3次。血栓通膠囊組給予血栓通膠囊[國藥準字Z20025972，哈爾濱珍寶制藥有限公司生產，每粒0.18 g(含三七總皂苷0.1 g)]，口服，每次1粒或2粒，每日3次。聯合組給予血栓通膠囊聯合奧拉西坦膠囊治療，用法與用量同奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組。3組均持續治療并隨訪6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 認知功能、日常生活能力、睡眠障礙程度、癡呆程度評定 ①MMSE量表主要分為7個維度，總分值為30分，分值越高提示病人認知功能越好[7]；②采用日常生活能力量表(ADL)對病人日常活動能力進行評估，量表共含10個項目，總分值為100分，分值越高提示病人日常活動能力越好；③蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分為0～30分，評分越高提示認知功能越高；④睡眠障礙評定量表(SDRS)評分總分0～50分，>20分為嚴重睡眠障礙，5～20分為睡眠質量較差，<5分為睡眠質量良好；⑤臨床癡呆評定量表(CDR)評分0～18分，評分越高提示病情越嚴重[8]。

1.3.2 血清指標 采集病人晨起時空腹靜脈血5 mL，并采用離心機以3 000 r/min速率對血液標本進行離心，分離后將血清樣本保存在-4 ℃的冰箱中待檢，檢測3組病人血清基質金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)、內皮素-1(ET-1)水平，試劑盒均采用上海康朗生物科技有限公司生產的相關試劑盒。檢測過程均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 療效評定標準 隨訪6個月后進行評定。顯效：臨床癥狀明顯改善，各量表評分較基礎值改善至少50%，且無明顯不良反應；有效：臨床癥狀較治療前改善，各量表評分較基礎值改善30%～49%；無效：臨床癥狀無明顯改善，各量表評分較基礎值改善小于30%，或伴明顯不良反應[9]。

2 結 果

2.1 3組臨床療效比較 隨訪6個月后，聯合組臨床療效總有效率高于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 3組不同時間MMSE評分比較 治療前，3組MMSE評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，經重復測量方差分析，3組治療后MMSE評分均呈升高趨勢(P<0.05)。聯合組治療后1個月、3個月和6個月MMSE評分高于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組(P<0.05)；血栓通膠囊組治療后1個月、3個月和6個月MMSE評分高于奧拉西坦膠囊組(P<0.05)。詳見表3。

表3 3組不同時間MMSE評分比較(±s) 單位：分

2.3 3組不同時間MoCA和CDR評分比較 治療前，3組病人MoCA和CDR評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，經重復測量方差分析，3組治療后MoCA評分呈上升趨勢(P<0.05)，CDR評分呈下降趨勢(P<0.05)。聯合組治療后1個月、3個月和6個月MoCA評分高于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組，CDR評分低于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組，差異均有統計學意義(P<0.05)；血栓通膠囊組治療后1個月、3個月和6個月MoCA評分高于奧拉西坦膠囊組，CDR評分低于奧拉西坦膠囊組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組不同時間MoCA和CDR評分比較(±s) 單位：分

2.4 3組不同時間SDRS評分比較 治療前，3組病人SDRS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，經重復方差分析，3組治療后SDRS評分均呈下降趨勢(P<0.05)。聯合組治療后1個月、3個月和6個月SDRS評分低于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組(P<0.05)，血栓通膠囊組治療后1個月、3個月和6個月SDRS評分低于奧拉西坦膠囊組(P<0.05)。詳見表5。

表5 3組不同時間SDRS評分比較(±s) 單位：分

2.5 3組不同時間血清TIMP-1、ET-1水平比較 治療前，3組TIMP-1、ET-1水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，經重復測量方差分析，3組治療后ET-1水平均呈下降趨勢(P<0.05)，TIMP-1水平均呈上升趨勢(P<0.05)。聯合組治療后1個月、3個月和6個月TIMP-1水平高于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組，ET-1水平低于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組，差異均有統計學意義(P<0.05)，血栓通膠囊組治療后1個月、3個月和6個月TIMP-1水平高于奧拉西坦膠囊組，ET-1水平低于奧拉西坦膠囊組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 3組不同時間血清TIMP-1、ET-1水平比較(±s)

2.6 不良反應 3組治療過程中均未出現明顯不良反應。

3 討 論

VD在老年人中具有較高的發病率，嚴重影響生活質量，是繼癌癥及心腦血管疾病后致使老年人死亡的重要病因。中醫認為，本病病機特點為本虛，腎虛精損、心脾兩虛為其臨床表現。VD 與五臟相關，命門之火衰退，五臟清陽之氣不展，五臟所藏諸神傷則癡呆徐至。治療癡呆宜溫養命門，溫養五臟。中醫治療主要是給予益氣補精并輔以祛瘀活血之藥。

藥理研究顯示，奧拉西坦能夠穿透血腦屏障，靶向調控中樞網狀結構中的膽堿能神經元，刺激大量乙酰膽堿分泌，激活膽堿遞質功能，從而發揮抗癡呆、抗認知功能減退和抗遺忘的作用[10]；能夠直接作用于海馬區和大腦皮質的谷氨酸受體，提高谷氨酰胺遞質的神經效應，增強其敏感性，延長長時程記憶；能夠提高腦組織對缺氧的耐受程度，促進腦組織代謝能力，提高腦內梗死病灶對氧和葡萄糖的攝入量，修復并激活腦神經組織，發揮抗缺血缺氧性損害的作用[11]。但是，越來越多的研究顯示，早期中西藥物共同干預VD可獲得更佳的臨床療效。血栓通膠囊是臨床常見心腦血管治療藥物，具有活血化瘀、通經活絡、活血消炎等功效[12-13]，其主要成分為三七總皂苷，其中皂苷能夠加快皮質醇類物質分泌，多肽、氨基酸等物質能夠加快病灶血管恢復及新生，進而改善腦組織血液循環，改善癡呆癥狀[14]，控制腦組織氧化應激反應，保護神經細胞功能，進而控制癡呆癥狀[15]。本研究中，聯合組總有效率高于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組(P<0.05)；聯合組治療后1個月、3個月和6個月MMSE、MoCA評分高于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組，CDR評分、SDRS評分低于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組(P<0.05)。提示血栓通膠囊聯合奧拉西坦膠囊較單一用藥可取得更好的治療效果，能夠控制癡呆癥狀，改善睡眠，提高生活質量。

在血管性癡呆中，基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)主要通過分解細胞外基質而影響血腦屏障功能，使腦血管缺血癥狀加重。TIMP-1則是基質金屬蛋白酶抑制酶，其作用與MMP-9相反，能夠抑制缺血性腦血管疾病的發展，并與MMP-9以共價鍵的方式結合，從而發揮相互抑制的作用。ET-1為血管收縮因子之一，也屬于活性較強的神經活性肽，其能夠作用于內皮細胞內皮素β受體，介導前列環素與NO的釋放，當病人屬于缺血、缺氧狀態時，能夠刺激內皮素釋放。但過度表達的ET-1所發揮的強烈血管收縮作用，會導致缺血性腦損害加重[15]。本研究中，聯合組治療后1個月、3個月和6個月TIMP-1水平高于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組(P<0.05)，ET-1水平低于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組(P<0.05)。提示血栓通膠囊聯合奧拉西坦膠囊較單一奧拉西坦治療取得更好治療效果，能夠提高TIMP-1水平，降低ET-1水平。可能的原因在于，血栓通膠囊聯合奧拉西坦膠囊可促進腦血流量增加，發揮改善腦代謝水平、促進突觸重塑的作用，并抑制腦細胞程序性死亡，促進神經遞質的傳遞，最終促進新的神經網絡重塑。