癃閉舒膠囊致肝損害1例

戚留英， 徐夢鳳

(上海市松江區中心醫院藥劑科，上海 201600)

1 病例資料

患者，男性，74歲，因“納差8周,小便赤黃8周，加重3周”于2021年4月15日來院就診。急診生化報告顯示，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)553.6 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)464.7 U/L，堿性磷酸酶(ALP)139 U/L，總膽紅素(TBIL)174.3 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)150.3 μmol/L；腹部 CT 平掃顯示，胰腺尾部小囊性灶、肝臟及兩腎多發囊性灶、十二指腸降部憩室，擬“肝功能不全”收入消化外科。患者既往有前列腺炎，長期口服坦索羅辛緩釋膠囊0.2 mg(每天1次)、前列癃閉通膠囊0.12 g(每天3次)，2020年12月15日因前列癃閉通膠囊斷貨，改用癃閉舒膠囊0.9 g(每天2次，石家莊科迪藥業有限公司，批號J2012051)，2020年12月至2021年2月間斷服用靈芝孢子粉。

入院查體顯示，患者體溫36.8 ℃，脈搏81次/min，呼吸20次/min，血壓136 mmHg/82 mmHg，皮膚色澤偏黃，結膜無充血，鞏膜黃染，未見紫癜、蜘蛛痣；全腹平坦，雙側對稱，可見陳舊性手術疤痕，未見腹壁淺靜脈曲張，未見腸型及蠕動波；腹軟，全腹無明顯壓痛，無反跳痛，murphy征陰性，全腹未捫及腫塊，肝脾未觸及；肝濁音上界右鎖骨中線第五肋間，肝區無叩擊痛，無移動性濁音；腸鳴音3次/min，胃區無振水聲；雙側腹股溝區未捫及明顯腫物?；颊吒窝撞《狙鍖W檢測均為陰性，自生免疫報告提示抗核抗體均為陰性，故不考慮病毒性肝炎和自身免疫性肝炎。

4月16日，給予患者丁二磺酸腺蛋氨酸注射劑0.5 g，加到250 mL5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，每天1次；多烯磷脂酰膽堿注射劑930 mg，加到100 mL5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，每天2次；合并口服坦索羅辛緩釋膠囊、癃閉舒膠囊。4月19日，肝科會診，考慮可能是由靈芝孢子粉引起的藥物性肝損害，改用熊去氧膽酸膠囊250 mg(每天3次)。4月22日，轉入消化內科，臨床藥師見患者保肝治療5 d后肝酶指標下降不明顯，查閱相關資料結合患者用藥史及服用保健品史，判斷可能是癃閉舒膠囊引起的藥物性肝損害，建議暫停服用可疑藥物，臨床采納意見，并停用多烯磷脂酰膽堿注射劑，改用注射用谷胱甘肽1.8 g，加到250 mL5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，每天1次，治療期間多次復查肝酶指標，發現停藥后相關指標逐漸下降，具體見表1。5月4日，復查肝功能，發現患者肝酶指標趨于正常，予以出院，并給予熊去氧膽酸膠囊250 mg(每天1次)、甘草酸二胺腸溶膠囊150 mg(每天3次)。5月17日，患者門診隨訪，復查肝酶指標正常。

表1 患者肝功能指標變化

2 討論

患者口服癃閉舒膠囊約4個月后就診，發現肝損害，與用藥有合理的時間關聯性。其既往服用鹽酸坦索羅辛多年，未見肝功能異常，2020年12月起間斷服用靈芝孢子粉，后因發現食欲不佳、小便赤黃，于2月中下旬自行停服，檢索文獻未見相關不良反應報道，故暫不考慮肝損害由坦索羅辛、靈芝孢子粉引起，實驗室檢查及影像學檢查基本排除它與患者原有疾病有關。根據《藥物性肝損傷診治指南》[1]推薦的RUCUM量表，可知該患者肝損害與癃閉舒膠囊關聯性的評價為8分，由其引起藥物性肝損害的關聯性評價為“很可能”，嚴重程度為3級(重度肝損傷)，肝細胞損傷型。

癃閉舒膠囊由補骨脂、益母草、金錢草、海金沙、琥珀、山慈菇組成，主要用于治療腎氣不足、濕熱瘀阻所致的癃閉。2020年10月，國家藥監局發布了《國家藥監局關于修訂癃閉舒制劑說明書的公告》(2020年第119號)，對癃閉舒制劑增加了“肝生化異常”等不良反應，同時檢索到5篇關于該藥物致肝損害的文獻報道[2-6]，結合患者用藥史與發病時間關系，以及各組方成分、制劑等相關信息，認為其肝損害是由本藥所引起的。

江華[2-5]等認為，癃閉舒膠囊造成肝損害的原因可能是山慈姑基源混淆所致?；磋b定是中藥標準的基礎，藥品生產企業在GMP實施過程中，需嚴格按照《中國藥典》[7]和質量標準[8]進行質量控制，而且近年來藥品生產企業陸續開展中藥材信息化追溯體系的構建[9]，從源頭保證其質量，故認為發生基源混淆可能性不大。近年來，補骨脂引起的肝損害屢見報道[10-15]，畢亞男[16]等發現，補骨脂水提物可通過影響膽汁酸轉運體來導致膽汁酸失衡，產生膽汁淤積性肝損傷；王海征等[17]報道，補骨脂及其制劑所致肝損害以肝細胞損傷為主，臨床主要表現為皮膚鞏膜黃染、食欲減弱、尿黃、乏力等，同時伴有ALT、TBil、DBil等生化指標升高。本例患者肝損害癥狀與上述文獻相似，故認為癃閉舒膠囊導致肝損害的主要原因可能是由補骨脂引起的。

由此提示，臨床醫生在處方中開具癃閉舒膠囊前，應詳細了解患者疾病史、用藥史，避免同時使用其他易肝損藥品，并且用藥過程中應定期檢查肝功能，囑患者若出現尿色深黃、食欲減弱等癥狀時，應立即停藥及時就診。另外，藥學部門應開展中藥藥物警戒制度[18]，將含肝腎毒性成分的中成藥納入數據庫，利用信息手段對其存在的用藥風險進行警示，從而在一定程度上減少肝腎損傷風險。