基于數據挖掘探討慢性萎縮性胃炎的核心癥狀及證候要素分布規律

陳澤慧 邢恩龍 魏玥 王瑞瑞 楊晉翔

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)是以固有腺體減少并常伴腸上皮化生、異型增生為病理特點的常見消化系統疾病，屬于胃癌發展階段的癌前疾病。CAG臨床癥狀多無特異性，亦可無明顯癥狀，有癥狀者多表現為上腹部不適、飽脹、疼痛、食欲不振、反酸、噯氣等非特異性消化道癥狀[1]，現代醫學的藥物治療多以針對性改善不同臨床癥狀為主，對于無癥狀而言的患者則在治療上存在一定局限性。通過對大量臨床與基礎研究的不斷挖掘，越來越多的證據表明中醫藥在慢性萎縮性胃炎治療方面具有良好療效，能夠減輕胃黏膜炎癥反應，增強抗損傷及修復能力，甚至逆轉腸化以及異型增生[2]。辨證論治體現了中醫診療的主要特色，通過對臨床癥狀、舌脈等四診信息提取后總結出的證候學類型，可反映出疾病的中醫病機特點。CAG作為脾胃系統疑難疾病之一，對其中醫病機的把握有助于在無癥狀情況下亦可指導臨床遣方用藥，因此本研究基于臨床采集CAG患者四診信息，運用數據挖掘技術分析本病核心癥狀群，構建四診信息間復雜關聯網絡，闡釋癥狀—證候要素—病機之間的關鍵規律，從而為CAG臨床病機理論提供依據，茲介紹如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017年9月至2019年10月于北京中醫藥大學第三附屬醫院門診、北京中醫藥大學東方醫院消化內鏡中心就診的慢性萎縮性胃炎患者。本研究共納入合格病例201例，其中男性81例，女性120例，性別比1∶1.48。年齡最小者31歲，年齡最大者84歲，平均年齡(60.78±10.90)歲。

1.2 診斷標準

參照2012年中華醫學會消化病學分會于上海召開的全國慢性胃炎診治共識會議中提出的共識意見[3]，慢性萎縮性胃炎診斷有內鏡診斷和病理診斷，確診應以病理診斷為依據。

1.3 納入、排除與剔除標準

納入標準：(1)符合慢性萎縮性胃炎診斷標準，病歷資料及診斷報告詳實；(2)年齡18歲以上患者；(3)患者知情同意，自愿加入本項研究。

排除標準：(1)合并消化道潰瘍、胃腸道手術史、上消化道腫瘤、腹部手術等器質性病變者；(2)合并心、腦、肝、腎等嚴重系統疾病；(3)有精神系統疾病及精神病病史；(4)妊娠及哺乳期婦女。

剔除標準：(1)不符合納入標準而被誤納入的病例；(2)組織病理學報告資料不全者,予以剔除；(3)受試者未按研究要求回答或填寫臨床觀察表，導致無效問卷者，予以剔除。

1.4 臨床觀察表建立

基于前期臨床觀察研究及相關文獻，參照《中藥新藥臨床研究指導原則(2002年版——試行)》[4]、《中醫臨床常見癥狀術語規范》[5]、《慢性萎縮性胃炎中醫診療共識意見》[6]綜合制定慢性萎縮性胃炎患者臨床觀察表，其具體內容包括：一般資料(姓名、年齡、性別)、病歷信息(癥狀、體征、病程、既往史與家族史、中醫舌脈象)、輔助檢查(病理及胃鏡結果)、西醫診斷、中醫診斷。

1.5 調查方法與質量控制

采用臨床流行病學橫斷面研究方法，符合慢性萎縮性胃炎診斷標準的患者在取得知情同意后現場采集病史及四診信息資料并予回收臨床觀察表后納入數據統計。其中視為回收合格的臨床觀察表標準如下：(1)臨床觀察表中所納入符合本人情況的項目必須填寫；(2)慢性萎縮性胃炎疾病資料完備、四診信息資料填寫無缺失；(3)所有患者的胃鏡及病理檢查報告應取得知情同意后拍照存檔，或根據患者意愿詳細記錄報告信息來代替拍照存檔。團隊組在啟動臨床研究前均完成臨床試驗標準操作規程(SOP)培訓，明確臨床研究方案及人員分工，由至少兩名以上副高級專家進行全程監督指導，嚴格按照納入、排除標準對病例進行篩選，選擇完全符合標準的病人入組，針對每一位患者臨床調查至少由兩名專業研究生同時進行信息采集，信息采集后依據剔除標準完善臨床數據質量把控，以確保資料收集過程的真實可靠性，減少測量性偏倚。

1.6 統計學處理與數據分析

將所得全部臨床資料錄入Microsoft Excel 2013建立數據庫，重復檢查排除錄入錯誤。應用SPSS 23.0軟件進行頻數統計，采用卡方檢驗分析不同證素間差異性，其中P<0.05為存在差異，P<0.01為存在顯著差異。應用SPSS Modeler 18.0軟件進行關聯規則Apriori算法繪制四診信息核心組合網絡圖。應用Lantern5.0對慢性萎縮性胃炎數據庫中癥狀數據進行隱結構分析，構建隱結構模型，并據此提取證候要素因子、歸納證候要素。

2 結果

2.1 四診信息分布

將慢性萎縮性胃炎患者全部四診信息進行頻數頻率統計，結果顯示建立的慢性萎縮性胃炎患者數據庫中共包括四診信息條目100個，其中出現頻率為10%以上的條目共59個，具體條目例舉見表1。

表1 慢性萎縮性胃炎患者四診信息頻次統計分布(N=201)

2.2 四診信息關聯規則分析

參照表1統計結果，應用關聯規則Apriori算法對上述59個變量間關聯度進行分析測量，篩選建立符合慢性萎縮性胃炎證候學研究要求的四診信息關聯規則模型。在 Apriori算法中，支持度與置信度是判斷關聯規則有效性的重要指標，其中支持度表示同時包含前項X與后項Y的事務，反映了關聯規則的頻度；置信度是在給定前項X的前提下，后項Y的條件概率，反映了關聯規則的強度。本研究在最小支持度20%，最小置信度80%設置下，獲得四診信息關聯規則90條，據此將閾值限設置在140～200之間繪制出四診信息數據隱藏的關聯規則網絡圖。結果將置信度>85%的部分四診信息組合關聯規則列出見表2，關聯規則網絡圖見圖1。

表2 四診信息關聯規則節選表(支持度20%，置信度80%)

圖1 四診信息關聯規則網絡圖-1

為進一步明確慢性萎縮性胃炎的核心四診信息，使在支持度20%，置信度80%篩選條件下網絡圖更為精簡，將網絡圖中顯示連線頻數值的閾值條提高，在高閾值下限時關聯程度低的四診信息不會再顯示在網絡圖中，屬性與屬性之間連接線的粗細表示連接強度，線條越粗則代表兩者之間關聯性越強。結果顯示，閾值限提高至150～165之間繪制出四診信息關聯規則網絡圖中，最終有12個四診信息納入圖像；由兩者之間連線粗細來判斷關聯強度得到胃刺痛與夜間痛甚關聯最強，夜間痛甚與口臭、渴喜熱飲之間關聯、渴喜熱飲與夜間痛甚、四肢發涼、咽部異物感之間關聯較大，通過關聯規則算法得到的慢性萎縮性胃炎的核心四診信息為：胃刺痛、夜間痛甚、四肢發涼、心悸、口臭、口中粘膩、心煩易怒、納差、煩躁發熱、渴喜熱飲、氣短、咽部異物感。高閾值下限(150)的四診信息關聯規則網絡圖見圖2。

圖2 四診信息關聯規則網絡圖-2

2.3 慢性萎縮性胃炎證候要素隱結構分析

參照表1統計結果，最終選取出現頻率≥20%的44條四診信息作為顯變量進行爬山法LTM-EAST分析構建慢性萎縮性胃炎的隱結構模型，共計得到9個隱變量， 以Y0、Y1、Y2……Y9表示，見圖3。其中隱變量分類個數用隱變量后括號內數字顯示，2個取值表示是/否2個隱類，變量間連線提示兩者之間存在相關性，連線粗細代表隱變量間的互信息大小，連線越粗則兩者間聯系越密切。為詮釋隱變量 Y 含義，Lantern會選取若干個與隱變量 Y相關度最高的顯變量，并基于這些顯變量來進行詮釋。累積信息覆蓋度決定了所得到的詮釋結果覆蓋了多少隱變量 Y所含的信息，累積信息覆蓋度越高，選取的顯變量就越多，詮釋結果所覆蓋的Y的信息也就越多。在累計信息覆蓋度為95%時，Y0由脈弦、舌淡、脈緩、齒痕、口干舌燥、口苦、痛有定處共7個顯變量來詮釋，隱變量Y0把數據分為2個隱類，即類Y0=S0和Y0=S1。隱類S0占人群總數24%，隱類S1占人群總數 76%。每個顯變量有兩個狀態，癥狀不出現s0，癥狀出現s1，即所在每行的s1列為具有該癥狀出現的概率。圖3中的數據可以這樣理解：隱類S0這類人群中具有脈弦、舌淡、脈緩、齒痕、口干舌燥、口苦、痛有定處癥狀的概率依次為0、0.64、0.54、0.5、0.13、0.05、0.11；隱類S1這類人群中具有上述癥狀的概率依次為0.82、0.14、0.14、0.11、0.51、0.31、0.39。隱類S1=Y0類中，脈弦、口干舌燥、口苦、痛有定處的頻率較高，反映熱的證候要素，隱類S0=Y0類中，舌淡、脈緩、齒痕的頻率較高，反映氣虛的證候要素。然而兩者中S1=Y0類癥狀(脈弦、口干舌燥、口苦、痛有定處)在隱結構模型圖與Y0連線較粗更為密切，因此判斷Y0的證候要素為S1=熱。Y0～Y9隱變量模型詮釋表見表3，通過隱結構模型構建共挖掘慢性萎縮性胃炎主要證候要素包括氣虛(Y3)、濕(Y2、Y4、Y5)、血瘀(Y6)、熱(Y0、Y1)、氣滯(Y8、Y9)、陽虛(Y3)共六種；由隱結構模型圖觀察隱變量之間連線程度得到多種證候要素之間，熱(Y0)與濕(Y5)、血瘀(Y6)、氣滯(Y9)較為密切。

表3 慢性萎縮性胃炎證候要素隱變量模型詮釋表

圖3 慢性萎縮性胃炎四診信息隱結構模型圖

3 討論

中醫臨床四診信息數據具有鮮明的多維度、非線性、多關系性、模糊性等特征，因此基于多重非線性模型的數據挖掘方法更加適用于中醫證候學相關數據的解析[7]。Apriori算法是一種最有影響的挖掘布爾關聯規則頻繁項集的算法，通過Apriori算法可以得到高頻四診信息的組合，組合與組合間高度關聯過程所產生的集合反映了慢性萎縮性胃炎的核心四診信息群，從核心四診信息中挖掘出的證候要素更易趨近于疾病關鍵病機。隱結構分析是對多種顯變量特征進行匯總聚類后獲得相應隱變量的過程，其特點是隱變量與顯變量都取離散值，不必局限于變量間必須具有相關性，每個隱變量的詮釋是根據顯變量概率同現或概率互斥體現的。本研究中的顯變量即四診信息，隱變量即證候要素，證候要素(隱變量)是通過與之強關聯的四診信息(顯變量)出現概率判斷出來的，用數學統計描述后的證候要素具有定量性，實現了變量與變量間多重對應關系的多層次、多維度結果[8]。

本研究在特定支持度與置信度設置下，應用關聯規則Apriori算法進行分析測量，結果獲得四診信息關聯規則90條，為進一步明確慢性萎縮性胃炎的核心四診信息，將網絡圖閾值限提高后最終有12個四診信息納入圖像，建立的四診信息群包括：胃刺痛、夜間痛甚、四肢發涼、心悸、口臭、口中粘膩、心煩易怒、納差、煩躁發熱、渴喜熱飲、氣短、咽部異物感。核心四診信息群的建立不同于簡單的頻數統計，而是將關聯性較強的癥狀、體征組成多維、多層次空間網絡，網絡內的每條信息都與其他信息保持廣泛密切的關聯，因此四診信息的核心組合并不完全等同于癥狀頻數出現高低，本研究中可看到四診信息出現頻率在前10位的苔白、胃脹痛、脈弦、舌暗、苔薄等并未出現在核心四診信息中，其原因在于頻次高低不是決定信息間關聯強度的必要條件，高頻次四診信息反映了普遍性存在規律，復雜關聯網絡中的四診信息是反映關聯性核心病機的高度概括。本研究結果中的核心四診信息可涵蓋以下證候要素：血瘀(胃刺痛、夜間痛甚)、熱(口臭、煩躁發熱、心煩易怒)、濕(口中粘膩、納差)、氣滯(氣短、咽部異物感、心煩易怒)、陽虛(四肢發涼、渴喜熱飲、氣短)、氣虛(納差、氣短)，據此可以提出，針對慢性萎縮性胃炎基本證候要素氣虛、血瘀、熱、氣滯、濕、陽虛，益氣、活血、清熱、理氣、化濕、溫陽是本病的主要治法，但臨床用藥必應辨證論治，若陰虛顯著則以滋陰立法。

此外，基于隱結構分析提取慢性萎縮性胃炎證候要素，結果共得到9個隱變量，最終合并歸納為氣虛、濕、血瘀、熱、氣滯、陽虛共6種。隱結構分析是在設置累計信息覆蓋度為95%時計算機自動生成與隱變量最為相關的顯變量組合，屬于多維非線性客觀描述。值得注意的是，隱結構分析所揭示的證候要素與核心四診信息涵蓋的證候要素組成基本吻合，并未明確顯示陰虛證候要素特點，其原因可能與本研究樣本量過少、計算分析時過度篩選低頻癥狀造成結果存在一定偏倚有關。然而有研究表明在發展為慢性萎縮性胃炎的過程中，陰虛是至為關鍵的病理環節之一[9-10]。陰虛本證多因熱病之后，或雜病日久傷耗陰液所致，可與氣虛、血虛、陽虛、熱邪等證候同時存在，或互為因果[11]，可能基于數據挖掘在證候要素提取中并未凸顯出其典型特點。不可否認的是，CAG的發生與各種原因所致陰精耗損密切相關，經言“陽化氣，陰成形”，陰精為物質形成的基礎；陰精匱乏，腺體失養，體態不充，最終導致胃黏膜萎縮的形成。因此本研究認為，陰虛也是慢性萎縮性胃炎證候因素的組成部分，扶正補虛要考慮益胃滋陰之法，特別是癥見消瘦乏力、口干舌燥、舌紅裂紋、脈數等類似氣虛與熱并見之象，實為陰虛表現時可運用如西洋參、沙參、石斛、人參葉等甘涼之品滋陰、清熱、益氣，實現補而不滯，瀉而不虛的效果。

綜上所述，本研究運用隱結構模型、關聯規則算法等數據挖掘方法對CAG患者核心癥狀進行分析，得到包括氣虛、濕、血瘀等在內的CAG證候要素六種，其所體現出的本虛標實、寒熱錯雜的病機特點與目前共識所述是一致的[1]。然而某單一或較少的數據挖掘方法可能會因樣本量過少、變量間缺乏相關性、過度篩選低頻率癥狀、龐大計算量等問題造成研究結果失準[12]，這也是無監督數據挖掘所帶來的局限性。在本研究中，陰虛證候要素的不凸顯也可能與上述因素相關。因此，為了使研究結果盡可能地全面、客觀、準確，需要以后研究考慮多數據挖掘方法聯合應用，以達多角度、多元化、擇優借鑒的方式探討CAG相關規律，使得數據挖掘在中醫理論、實踐研究中發揮更大的客觀性與科學性。