術前薄層CT參數預測純磨玻璃結節肺腺癌浸潤性生長的效能▲

楊新官 李 迅 童秋云 劉光俊

(1 桂林醫學院附屬醫院放射科，廣西桂林市 541001，電子郵箱：yang15007739374@163.com；2 廣西桂林市人民醫院放射科，桂林市 541002)

隨著低劑量胸部CT篩查的廣泛普及，越來越多的早期肺腺癌被發現。早期肺腺癌在CT上多表現為持續存在的單發或多發亞實性結節，即純磨玻璃結節(pure ground-glass nodule，pGGN)和部分實性結節。pGGN在肺腺癌新分類中[1]分為不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位癌(adenocarcinomainsitu，AIS)、微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)或浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)。AAH/AIS/MIA患者接受肺段或亞段切除術后的5年無病生存率接近100%，被定義為惰性生長病灶；而IAC的治療方法仍以肺葉切除為主，且術后5年無病生存率<90%被定義為浸潤性生長病灶[2-4]。因此，術前準確鑒別pGGN的亞型，對手術方式的選擇以及預后評估均具有重要的指導意義。本研究探討術前薄層CT參數預測pGGN肺腺癌浸潤性生長的效能。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月至2018年5月在桂林醫學院附屬醫院經手術病理證實為肺腺癌的150例患者的臨床資料。納入標準：(1)患者經CT篩查發現肺部pGGN，3～24個月后CT復查病灶大小、密度無變化，認定為持續存在的pGGN；(2)術前2周內行CT檢查，且有1.25 mm薄層圖像；(3)根據2015年世界衛生組織肺癌分類標準[1]診斷為肺腺癌，且病理亞型明確。排除標準：(1)薄層CT發現病灶內含有實性成分；(2)由于呼吸、心臟搏動導致的CT圖像中病灶邊界不清。150例患者中男性61例，女性89例，年齡28～78(54.95±11.14)歲；112例于體檢或因患其他疾病檢查時發現，其余38例就診時臨床癥狀表現為咳嗽、咳痰、氣促等呼吸道癥狀；27例患者有吸煙史。根據病理結果，將AAH/AIS/MIA(分別為10例、32例、53例)設定為惰性組(95例)，IAC(55例)設定為浸潤組。惰性組男性42例，女性53例，年齡28～76(53.67±10.28)歲；浸潤組男性29例，女性26例，年齡33～78(57.16 ± 12.27)歲。兩組患者的年齡、性別差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經過桂林醫學院附屬醫院醫學倫理審查委員會批準實施。

1.2 檢查方法 所有患者均采用GE 公司的LightSpeed VCT、Optima CT660機掃描。患者取仰臥位，雙臂上舉，在患者深吸氣后屏住呼吸時掃描，掃描范圍自胸廓入口水平到膈下3 cm水平。掃描參數：準直器寬度128層×0.625 mm，轉速0.4 s/周，管電壓120 kV，管電流采用自動管電流調制技術，視野500 mm×500 mm，采集矩陣512×512，重建層厚1.25 mm。重建算法：標準肺算法，采用矢狀位、冠狀位重建，顯示病灶的形態及病灶與鄰近胸膜、葉間裂、支氣管的關系。

1.3 圖像分析 由2名具有5年以上胸部CT診斷經驗的放射科副主任醫師對所有原始薄層CT圖像進行獨立分析，意見有分歧時協商達成一致。采用肺窗(窗寬：1500 HU，窗位：-600 HU)進行圖像分析。pGGN的圖像特征為在肺窗上局灶性密度增高影，且整個病灶均不掩蓋支氣管和血管影。主要評估參數：(1)大小，即最大層面的最大徑。(2)密度，選取1～2個有代表性的層面進行測量，感興趣區盡量避開血管、支氣管、空泡，測量面積要含結節全部面積的2/3以上。取2名醫師分別測量的平均CT值(單位：HU)。(3)形狀，分為類圓形、不規則形；(4)邊緣，包括分葉征、毛刺征等。(5)邊界，即病灶與周圍正常肺組織的交界面，分為清晰、不清晰。(6)病變內部及周邊征象，分為細支氣管征、空泡征、胸膜牽拉征。

1.4 病理確診方法 所有組織標本均由胸腔鏡或開胸手術切除所得。組織標本均經中性甲醛固定，所見病灶全部取材，石蠟包埋、制片(直徑≤1.5 cm病灶整體切片，>1.5 cm病灶分兩半包埋制片)，采用常規蘇木精-伊紅染色法染色，診斷困難者加行免疫組織化學染色等。由2名具有高級專業技術職稱的病理科醫師按照2015年世界衛生組織肺癌新分類標準[5]診斷出肺腺癌亞型。

1.5 統計學分析 采用SPSS 23.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗，計數資料以例數和百分比表示，比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸模型分析(前進法)與浸潤性生長相關的危險因素；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析診斷效能，計算曲線下面積(area under the curve，AUC)、敏感性、特異性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 惰性組與浸潤組pGGN型肺腺癌薄層CT參數的比較 兩組患者的病灶大小、CT值、形態為類圓形比例、毛刺征比例、分葉征比例、細支氣管征比例比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)，但兩組的邊界清晰比例、胸膜牽拉征比例、空泡征比例差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 惰性組和浸潤組薄層CT參數的比較

2.2 影響pGGN肺腺癌浸潤性生長的薄層CT參數的多因素Logistic回歸分析 以是否出現浸潤性生長病灶為因變量(否=0，是=1)，以單因素分析中有統計學差異的變量(病灶大小、CT值、形態、毛刺征、分葉征、細支氣管征)為自變量(其中病灶大小和CT值均以連續變量納入，分類變量賦值為：形態為不規則形=0、類圓形=1，無毛刺征=0、有毛刺征=1，無分葉征=0、有分葉征=1，無細支氣管征=0、有細支氣管征=1)，納入多因素Logistic回歸模型中進行分析。結果顯示，病灶大小增大、CT值增大、分葉征、細支氣管征為影響pGGN浸潤性生長的危險因素(均P<0.05)，方程模型為：Y=3.839+CT值×0.015+病灶大小×0.228+有分葉征×2.010-有細支氣管征×1.835。見表2。

表2 影響pGGN肺腺癌浸潤性生長的薄層CT參數的多因素Logistic回歸分析

2.3 薄層CT參數預測pGGN肺腺癌浸潤性生長的ROC曲線分析 根據多因素分析結果，繪制病灶大小、CT值、分葉征、細支氣管征及多因素Logistic回歸模型預測pGGN浸潤性生長的ROC曲線。結果顯示，4個指標聯合預測pGGN浸潤性生長的AUC最大，為0.934，敏感性為96.36%，特異性為81.05%。各指標單獨預測時，病灶大小的預測效能最優，AUC為0.846，最佳截斷值為12.50 mm。CT值預測pGGN浸潤性生長的AUC為0.790，最佳截斷值為-579 HU，見表3、圖1。

表3 薄層CT參數預測pGGN肺腺癌浸潤性生長的效能

圖1 薄層CT參數預測pGGN肺腺癌浸潤性生長的ROC曲線

3 討 論

目前，對pGGN的評價和管理主要參照Fleischner協會和美國國家綜合癌癥網絡制定的肺結節指南[5]。pGGN在亞裔、非吸煙、年輕女性患者中的發現率逐年增高，持續存在的pGGN的病理亞型主要為AAH、AIS、MIA和IAC。AAH、AIS和MIA的病理特征均為異常增生細胞或癌細胞沿肺泡壁及呼吸性細支氣管貼壁式生長，CT上多表現為pGGN，僅有極少數伴有肺泡塌陷、肺泡腔內少量黏液和脫落的腫瘤細胞者可能會表現為部分實性結節，而IAC雖然有浸潤性成分，但浸潤性成分較少，未能填滿肺泡腔，在CT上可表現pGGN。目前已有文獻報道直徑≤10 mm的pGGN中有28.86%(28/97)為IAC[6]。因此，浸潤組的IAC與惰性組的AAH/AIS/MIA的CT表現存在一定程度的相似性。

本研究中，浸潤組的病灶大小大于惰性組(P<0.05)，ROC曲線分析結果顯示術前薄層CT病灶大小預測pGGN肺腺癌浸潤性生長具有一定的效能，AUC為0.846，最佳截斷值12.50 mm，均高于相關研究結果[7-8]，分析其原因可能與本研究將MIA歸為惰性生長組有關。Zhang等[9]研究pGGN結節≥12.2 mm時，可以鑒別AIS/MIA與IAC，與本研究結果一致。本研究中，浸潤組病灶的平均CT值高于惰性組病灶(P<0.05)，ROC曲線分析結果顯示，以CT值=-579 HU為閾值時，其預測pGGN型肺腺癌浸潤性生長的效能最高，與相關研究結果(CT值閾值范圍在-500～-600 HU之間)[10-11]相似。張宏等[12]認為，pGGN與周圍肺組織的CT值差值可以作為預測侵襲性的指標，CT值差值雖可減小吸氣程度的影響，但存在肺氣腫時其預測效能也受到一定影響。

本研究單因素分析結果還顯示，浸潤組與惰性組的病灶形態、分葉征比例差異有統計意義(P<0.05)。病理上，惰性組病灶多沿肺泡壁貼壁生長，無浸潤灶或浸潤灶較小，因此多表現為圓形或類圓形；而浸潤組由于腫瘤細胞浸潤明顯，病灶各個部位生長速度不同或腫瘤內部纖維組織收縮等原因，常導致其形狀趨于不規則，進而產生分葉征。本組病例中，浸潤組63.6%病灶出現分葉征，而惰性組僅18.9%病灶出現分葉征，差異有統計學意義(P<0.05)，與既往文獻報道一致[13]。同時，浸潤組病灶內部出現毛刺征、細支氣管征的比例也高于惰性組(均P<0.05)，與文獻報道一致[9,14-15]，由此認為，毛刺征、細支氣管征是預測pGGN型肺腺癌浸潤性生長的一種重要征象。但也有研究[5,13,16]認為，不同亞型肺腺癌邊界清楚與否、空泡征、胸膜牽拉征存在一定差異，但本研究中兩組患者的這些征象差異無統計學意義(P>0.05)。可能與本組將MIA歸入惰性生長組有關。

Liu等[17]通過多因素分析發現，pGGN的大小是預測病灶浸潤性生長的因素。曹恩濤等[18]以結節最大長徑、面積、體積、最大CT值為自變量，以結節是否為浸潤性病變為因變量，進行二元Logistic回歸分析分析，結果顯示結節最大截面長徑、最大CT值是pGGN浸潤性生長的危險因素，AUC分別為0.754和0.759。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，病灶大小增大、CT值增大、分葉征、細支氣管征為影響pGGN浸潤性生長的危險因素(均P<0.05)，因此，采用ROC曲線對這幾個因素及其聯合模型預測pGGN浸潤性生長的效能進行分析，結果顯示，上述參數聯合預測pGGN肺腺癌病灶浸潤性生長的效能提高，AUC為0.934，敏感性為96.36%，特異性為81.05%，聯合模型的預測效能高于曹恩濤等[18]的研究，這可能與本研究納入的病灶大小、密度、形態學特征更能反映病灶的生長方式有關。

綜上所述，病灶大小、CT值、分葉征、細支氣管征是術前薄層CT參數預測pGGN肺腺癌浸潤性生長的危險因素，這4個薄層CT參數聯合可提高預測效能。但本研究為回顧性分析，存在一定的病例選擇偏倚。在今后的研究中，需進一步加大樣本量，結合定量的紋理分析或影像組學特征進行更加準確的預測，為臨床診斷提供更確切的依據。