腸腺瘤樣腺癌7例臨床病理學特征

諶 燕，肖華亮，趙連花

腺瘤樣腺癌(adenoma-like adenocarcinoma)的概念由Gonzalez等[1]在2016年提出，并被第5版WHO消化系統腫瘤分類采納，成為結直腸癌的一種新的亞型。定義為≥50%的浸潤區呈低級別絨毛狀腺瘤樣的腺癌[2]，腫瘤呈推擠性生長方式，沒有或很少有周圍促結締組織反應，發生率3%～9%。本文報道7例腸腺瘤樣腺癌，并結合相關文獻總結其臨床病理學特征、診斷及鑒別診斷，旨在提高臨床及病理醫師對該腫瘤的認識。

1 材料與方法

1.1 材料收集2018年1月～2022年4月陸軍軍醫大學大坪醫院病理科存檔的7例腺瘤樣腺癌。通過醫院電子病例系統獲取病例臨床資料。所有病例石蠟包埋標本均重新制片，進行HE染色，并由兩位高年資病理醫師重新閱片，嚴格按形態學診斷標準確定診斷。本研究經中國人民解放軍特色醫學中心倫理委員會批準。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，全封閉自動脫水機脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，分別行HE及免疫組化EnVision法染色。一抗MLH1、MLH2、MLH6、PMS2、均購自北京中杉金橋公司。操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。錯配修復缺陷(mismatch fixes defects, dMMR)判讀標準：在內對照(正常腸道腺上皮及間質細胞等)細胞核著色良好的情況下，腫瘤細胞核出現棕黃色顆粒染色記為陽性，腫瘤細胞核無著色記為陰性；4個蛋白均陽性為MMR蛋白表達無缺陷(mismatch repair proficiency, pMMR)，至少一種蛋白陰性則判定為dMMR。本組7例腺瘤樣腺癌中6例行KRAS、NRAS、BRAF基因檢測，1例行二代測序(NGS)檢測。

2 結果

2.1 臨床特征本組7例腺瘤樣腺癌中，男性4例，女性3例，年齡33～77歲，平均55歲。其中1例患有家族性腺瘤樣息肉病，其余6例無其他腫瘤病史。腺瘤樣腺癌患者臨床表現缺乏特異性，與其他結直腸腫瘤相同，均表現為大便性狀改變、次數增多等常見癥狀。6例行腸鏡檢查：3例表現為菜花狀包塊，腸鏡考慮為癌，術前活檢診斷為腺瘤，其中1例反復活檢5次；3例腸鏡考慮為腺瘤，術前活檢診斷為腺瘤。另1例為空腸腫物，術前腹部CT考慮為小腸腺癌，淋巴瘤待排，未活檢。按美國癌癥聯合委員會(AJCC)和國際抗癌聯盟(UICC)聯合制定的惡性腫瘤TNM分期標準進行分期：T1N0M0 3例，T2N0M0 1例，T2N1M0 1例，T3N0M0 2例。所有病例均未接受新輔助治療，3例患者(43%)接受了術后輔助化療。7例均獲得隨訪，隨訪時間2～44個月，均存活，1例隨訪27個月后出現脾、肺轉移(表1)。

表1 7例腸腺瘤樣腺癌的臨床病理特點

2.2 眼觀4例為結直腸菜花樣腫物，2例為右半結腸菜花樣腫物，1例為空腸菜花樣腫物。腫瘤最大徑2.0～7.0 cm，平均4.5 cm。切面灰白或灰褐色，質地軟～中等。

2.3 鏡檢5例純腺瘤樣腺癌形態上相似于絨毛狀腺瘤，但以推擠性生長方式浸潤黏膜下層和(或)固有肌層(圖1)。腫瘤細胞呈低級別核特征。腫瘤通常缺乏促結締組織增生性反應性間質，若存在多為局灶(圖2)。腫瘤腺體周圍可見豐富的淋巴、漿細胞及嗜酸性粒細胞浸潤(圖3)。腫瘤浸潤前沿腺體也可擴張，腔內充滿藍灰色黏蛋白，但無腔內壞死(圖4)。其中1例為空腸純腺瘤樣腺癌(圖5)。2例為混合性腺瘤樣腺癌(圖6)：混合成分均為非特指型腺癌，1例呈高分化，約占10%，1例呈中分化，約占40%，非特指型腺癌區域惡性腺體表現出明顯的促結締組織增生反應，而腺瘤樣成分區域腺體則無此表現。本組2例可見神經侵犯，1例混合型腺瘤樣腺癌可見少許高級別腫瘤出芽，1例純腺瘤樣腺癌可見少許低級別腫瘤出芽，未見脈管內癌栓。7例均查見絨毛狀-管狀腺瘤成分。1例直腸混合性腺瘤樣腺癌病例出現(1/17)枚淋巴結轉移癌：轉移癌呈中分化非特指型腺癌形態。

①②③④⑤⑥

2.4 免疫表型本組7例腺瘤樣腺癌錯配修復蛋白MSH6、MSH1、MSH2、PMS2均呈陽性，提示本組患者錯配修復功能均正常(pMMR)。

2.5 分子遺傳學本組7例腺瘤樣腺癌中KRAS基因突變4例，BRAF基因突變1例。

3 討論

腸腺瘤樣腺癌少見，國內僅1篇文獻報道[3]，國外2篇大宗文獻報道共126例[1,4]。與非特指型腺癌相比，腺瘤樣腺癌患者年齡偏大，中位年齡67.9歲，男女比例相當，最大宗報道中84%是白種人，19%有其他腫瘤史，以乳腺癌最常見，少數(4%)有林奇綜合征。Gonzalez等[4]報道多數(63%)位于右半結腸，但這組病例未把直腸癌及Ⅳ期患者納入研究，因此部分數據可能存在人為偏倚。本組7例患者中位年齡55歲，男女比例相當，其中1例患有家族性腺瘤樣息肉病。

腺瘤樣腺癌內鏡檢查大多提示為惡性，常被描述為息肉樣或外生性腫塊。本組6例行術前腸鏡檢查：3例考慮為腺癌，3例考慮為腺瘤。活檢標本6例，病理均診斷為腺瘤。其中1例腸鏡提示為腺癌，術前反復活檢5次。

腺瘤樣腺癌手術標本病理診斷要點：(1)至少50%的絨毛狀結構；(2)核為低級別；若出現高級別核，僅限于局灶；(3)沒有明顯促結締組織增生的間質，或局灶增生間質緊密包繞浸潤性腺體，不形成膨大的纖維組織區域；(4)部分腫瘤上皮間可見較多淋巴、漿細胞及嗜酸性粒細胞浸潤[3]。本組7例腺瘤樣腺癌，均由≥50%低級別核特點的絨毛狀結構構成，其中4例完全由腺瘤樣腺癌組成，故診斷為純腺瘤樣腺癌；2例腺瘤樣形態占50%～100%，診斷為混合性腺瘤樣腺癌；1例為家族性腺瘤樣息肉病惡變，1處惡變為純腺瘤樣腺癌，1處惡變為非特指性腺癌。腺瘤樣腺癌系第5版WHO消化系統腫瘤分類中結直腸癌的一種新亞型，但本組1例空腸腫瘤形態也完全符合以上腺瘤樣腺癌的診斷要點。在診斷腺瘤樣腺癌時需注意與非特指型腺癌鑒別。當浸潤灶出現明顯的高級別核、典型的腺管或腔內出現較多壞死時，此時應診斷為非特指型腺癌。與非特指型腺癌相比，腺瘤樣腺癌的腫瘤出芽少或缺乏，沒有未成熟/黏液樣促結締組織增生性反應[4]。部分腺瘤樣腺癌腫瘤浸潤前沿可見充滿黏液的擴張腺體。還需鑒別診斷的病變包括絨毛狀腺癌、浸潤性乳頭狀腺癌等。絨毛狀腺癌是指絨毛腺瘤基礎上發生的結直腸癌，以≥80%的絨毛形態為診斷標準，診斷基于大體觀察，強調癌的大體類型和組織起源[5-6]。浸潤性乳頭狀腺癌診斷側重點是形態學特征：>50%腫瘤細胞圍繞纖維血管軸心呈假復層排列，乳頭狀生長，同時伴間質浸潤[7]。上述兩種癌細胞可以是低級別核，也可以是高級別核。按照目前的診斷標準，腺瘤樣腺癌包括了以往診斷的低級別核的絨毛狀腺癌和浸潤性乳頭狀腺癌，但不推薦使用這兩種診斷名詞[3]。

腺瘤樣腺癌的活檢診斷具有挑戰性，文獻報道經過多次活檢仍有36%～50%的病例診斷為腺瘤[1,4]。本組6例行術前腸鏡檢查，3例考慮為腺癌，但最初活檢均診斷為腺瘤，且其中1例反復活檢5次。最常見的描述性病理診斷：腺瘤樣異型增生組織碎片。推測可能是因為：(1)取樣組織為前體病變腺瘤；(2)取樣組織為腫瘤本身，但因腫瘤細胞為低級別核，且取材表淺，未見浸潤所致。在活檢標本中出現以下線索，提示存在腺瘤樣腺癌可能：(1)片狀促結締組織增生性間質中存在腫瘤性上皮島；(2)腫瘤性腺體被致密的嗜酸性粒細胞間質包繞，或鄰進大血管，或腺體周圍出現局灶性促結締組織增生反應[1,4-5]。實際上在活檢時多數病例上述改變不明顯或輕微，需仔細觀察并與周圍非癌性組織進行對比，同時結合內鏡檢查(常提示為惡性)。對懷疑的病例建議診斷為“伴低級別異型增生的腺瘤樣組織”，而不是簡單地診斷為“腺瘤”，并與臨床溝通，提示臨床必要時行大塊活檢或術中冷凍以進一步明確診斷[3]。

腸腺瘤樣腺癌錯配蛋白缺失率23%～25%，其中84%為MLH1和PMS2蛋白同時缺失[1,4]。本組病例無錯配修復蛋白質表達丟失。KRAS基因突變率高(50%以上)，部分有PIK3CA和BRAF基因突變[1,4-5]。本組4例KRAS基因突變，突變率57%(4/7)；1例BRAF基因突變，突變率14%(1/7)。KRAS基因突變并不影響腺瘤樣腺癌的生物學行為，但尚待更多病例的隨訪數據。本組4例KRAS基因突變病例隨訪2～27個月均存活，僅1例混合性腺瘤樣腺癌(pT2)術后27個月出現脾、肺轉移。總體預后較好。

WHO消化系統腫瘤分類中，腺瘤樣腺癌的定義是以腺瘤樣成分>50%為界。有學者將病例進行分層分析，發現腺瘤樣腺癌成分的比例影響部分病理參數和患者預后[4]。研究表明，所有純腺瘤樣腺癌腫瘤出芽均為低級別，混合性病例12%的腫瘤出芽為中～高級別。隨訪數據顯示：混合型的預后較純型差，但好于非特指型腺癌[3]。本組1例混合性腺瘤樣腺癌(pT2)伴淋巴結轉移，且存在高級別的腫瘤出芽，術后27個月出現脾、肺轉移；1例pT3純腺瘤樣腺癌，僅出現少許低級別腫瘤出芽，未出現淋巴結轉移及遠處轉移。有學者提出混合型病例是應該被歸類為腺瘤樣腺癌，還是應該直接診斷為非特指型腸腺癌。如果腺瘤樣腺癌考慮有混合亞型，那么WHO提出的以50%為界點是否合適，值得進一步探討。Yao等[6]以≥80%來定義絨毛狀腺癌。Loy等[5]以絨毛結構>50%診斷為絨毛狀腺癌。Gonzdlez等[4]采用大體百分比尋找截點法，從兩組的總生存期中找出對數秩檢驗統計數據的最大差異，認為混合性病例中70%作為cut-off比較合適。所以在病理診斷中，建議給出混合型腺瘤樣腺癌中各成分的非腺瘤樣成分的類型及百分比，從而為后續的臨床治療和預后判斷提供依據。

綜上，腸腺瘤樣腺癌為結直腸癌新的形態學亞型，其分化極好，準確的病理診斷對非消化亞專科病理醫師較為困難，尤其是活檢標本。需要病理醫師結合腸鏡及形態學進行綜合判斷、客觀報告，同時要做好臨床溝通。不能排除惡性時，臨床應密切隨訪或取大塊組織再檢查，必要時行術中冷凍切片檢查等[3]。另外對這類癌的預后分層參數尚需大宗樣本的進一步研究。