淋巴結惰性B淋巴母細胞增生1例

張力行，莫祥蘭，李興莉

患者女性，12歲，發現左耳下腫物1個月余。無發熱、盜汗、體重減輕等癥狀。查體：左耳下方觸及一大小3 cm×1.5 cm×1.5 cm腫物，表面光滑，邊界清，質韌，無壓痛，可活動。其余部位淺表淋巴結無腫大。肝脾肋下未觸及。實驗室檢查：血常規各項指標無異常，未見幼稚細胞；肝功能各項指標均在正常范圍；血乳酸脫氫酶正常；超聲檢查：左耳下腫物為腫大淋巴結，右側頸部、雙側鎖骨上窩、雙側腋窩及雙側腹股溝均未見腫大淋巴結。頸部MRI示：雙側頸部多發淋巴結，最大者大小2.9 cm×1.5 cm，增強掃描明顯強化，強化均勻，考慮淋巴瘤可能。胸片檢查：心、肺、縱隔均未見異常。腦部、胸部、全腹部及盆腔CT檢查未見異常。ECT-全身骨顯像未見異常。骨髓穿刺活檢無異常。抗炎治療效果欠佳，遂行左耳下腫物切除術。

病理檢查眼觀：灰白色組織一塊，大小3 cm×1.5 cm×1.5 cm，切面灰白色，實性，質軟。鏡檢：淋巴結被膜增厚，結構保存，實質內淋巴濾泡及副皮質區均增生，生發中心萎縮，套區增厚，小～中等大淋巴細胞增生，細胞無異型，圍繞套區及副皮質區彌漫分布，核分裂象少，未見病理性核分裂象，濾泡間區未見玻璃樣變小血管增生，未見片狀分布漿細胞(圖1、2)。免疫表型：套區增生B淋巴母細胞CD19(圖3)、CD20、PAX-5(圖4)、BCL-2(+)，TdT(+，陽性強弱不等)(圖5)，CD99(少量+)，Ki-67增殖指數約10%，CD3(圖6)、CD5、CD43、CD10和Cyclin D1均(-)，CD21染色提示濾泡樹突網存在。原位雜交EBER呈(-)。BIOMED-2方法檢測結果：IgH、IgK、TCRG基因克隆性重排均陰性。

病理診斷：惰性B淋巴母細胞增生(indolent B-lymphoblastic proliferation, iB-LBP)。

討論惰性淋巴母細胞增生是一種TdT陽性的多克隆性淋巴母細胞增生性病變，臨床表現為淋巴結腫大或局部腫塊，呈惰性經過，無需特殊處理，預后好。該病罕見，文獻報道多為個案報告，且幾乎為惰性T淋巴母細胞增生(indolent T-lymphoblastic proliferation, iT-LBP)。1999年Velankar等[1]報道了1例年輕男性發生于上呼吸消化道的淋巴組織增生性疾病，增生淋巴細胞表達胸腺未成熟T淋巴細胞相關標志物TdT、CD1、CD3、CD43、CD45RO，共表達CD4和CD8；無TCR基因克隆性重排；提示增生細胞為T淋巴母細胞；鑒于患者病史長達16年，未經任何細胞毒治療，病情無進展，遂命名為“iT-LBP”。隨后研究發現，該病可與其他疾病/腫瘤并存[2-3]。由于該病的免疫表型與T淋巴母細胞淋巴瘤相似，病理易誤診，且正常淋巴結內也可見少量散布TdT+淋巴細胞，故建立客觀診斷標準對本病正確診斷十分重要。2013年Ohgami等[4]總結了9例iT-LBP的臨床病理及分子/細胞遺傳學特點，提出iT-LBP診斷標準：包括7條主要標準和2條輔助標準。主要標準包括：(1)TdT+/CD3+T淋巴細胞呈片狀或致密簇狀分布，主要位于濾泡間區；(2)淋巴濾泡結構保存；(3)小～中等大T細胞無明顯異型；(4)無異常抗原表達；(5)非克隆性TdT+T細胞；(6)無胸腺上皮；(7)臨床呈惰性經過，未經治療隨訪6個月以上病程無明顯進展。輔助標準包括：(1)可與Castleman病和(或)濾泡樹突細胞腫瘤/肉瘤相關；可與血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL)并存或有AITL病史。該標準提出后得到同行的認可。在第五版WHO造血與淋巴系統腫瘤分類中，正式將iT-LBP納入其中，并認為iT-LBP是以T細胞增生為主的瘤樣病變。

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相較于iT-LBP，iB-LBP十分罕見。2013年Wang等[5]報道1例51歲女性患者，在切除的子宮平滑肌瘤組織內見大量小淋巴細胞浸潤，部分為表達CD20、CD79a和PAX-5的B細胞，部分為表達CD2、CD3、CD5和CD43的T細胞，兩者數量均等；小B細胞同時表達TdT，不表達CD1a、CD10、CD23、Cyclin D1、MPO和CD56，無IgH和TCR基因克隆性重排，診斷為子宮平滑肌瘤伴iB-LBP；術后隨訪30個月，患者體健，無淋巴瘤依據。此后文獻鮮有相關報道。研究發現良性淋巴結內可出現少量TdT+B細胞，單個散在或疏松小簇狀分布于竇周或血管周[6]。由于該病十分罕見，對其診斷建議借鑒Ohgami等提出的iT-LBP主要診斷標準進行修訂，iB-LBP診斷標準：(1)TdT+/CD20+B淋巴細胞呈片狀或致密簇狀分布；(2)淋巴濾泡結構保存；(3)小～中等大B細胞無明顯異型；(4)無異常抗原表達；(5)非克隆性TdT+B細胞；(6)臨床呈惰性經過，未經治療隨訪6個月以上病程無明顯進展。本例淋巴結結構保存，增生的B淋巴母細胞圍繞套區及濾泡間區彌漫分布，濾泡生發中心不受累，增殖指數低，無Ig基因克隆性重排。手術切除后未行任何治療，隨訪24個月，患者體健，全身淺表淋巴結無腫大，血常規及骨髓檢查各項指標均正常，無淋巴瘤依據，支持iB-LBP的診斷。

診斷iB-LBP時需與以下疾病相鑒別：(1)B淋巴母細胞淋巴瘤(B-cell lymphoblastic lymphoma, B-LBL)[7]。兩者都有不成熟的淋巴母細胞增生，可分布于套區，免疫表型相似。iB-LBP淋巴結結構保存，細胞形態溫和，無細胞核異型和病理性核分裂象，無侵襲性生長，無Ig基因克隆性重排；臨床呈惰性經過。而B-LBL淋巴結結構破壞，細胞異型明顯，核分裂象多，并見病理性核分裂象，有IgH基因克隆重排，臨床呈高度侵襲性。(2)套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)[8]。MCL也可表現為小～中等大細胞圍套區及濾泡間質生長，與iB-LBP相似。但MCL通常會有淋巴結結構破壞，核分裂象多，免疫表型除表達B細胞標志外，還表達CD5和Cyclin D1，不表達TdT，IgH基因克隆性重排；臨床呈侵襲性經過。

iB-LBP的病因及發病機制尚不清楚，目前文獻中僅對iT-LBP發病機制有相關假說[1,4]，認為iT-LBP可能是胸腺起源，與第9號染色體短臂發生可疑倒置有關。也有學者根據臨床癥狀和病理特征認為iB-LBP和iT-LBP可以綜合稱為惰性TdT+淋巴母細胞增生[9]。

總之，iB-LBP十分罕見，是以B淋巴細胞增生為主的瘤樣病變，臨床和病理易誤診為淋巴瘤，其病因、致病機制及生物學行為尚需積累多中心大樣本研究證實。