伴EWSR1-CREB1基因易位的原發性肺黏液樣肉瘤1例

姚家美，朱 娜，葛曉雯，高 峰，欒麗娟，盧韶華，侯英勇

患者男性，31歲，發熱1天，胸部CT示右肺結節。胸部增強CT+重建示：右肺下葉基底段支氣管旁占位，伴局部支氣管狹窄，遠端炎癥，惡性腫瘤待排(圖1)。PET-CT檢查示：FDG代謝增高。遂行右肺下葉切除術。

圖1 胸部CT示右肺下葉基底段支氣管旁占位

病理檢查眼觀：右肺下葉切除標本，大小15 cm×10 cm×4 cm，支氣管切緣最大徑3 cm。距支氣管切緣3 cm，距胸膜1 cm、緊鄰支氣管見一腫塊，腫塊大小2 cm×2 cm×2 cm，似有包膜，切面灰白色、質軟，境界清(圖2)。鏡檢：低倍鏡下見腫瘤位于支氣管壁外，呈結節狀生長，境界清楚，局灶區可見纖維性假包膜(圖3)。高倍鏡下腫瘤細胞呈梭形、星芒狀或多邊形，細胞輕度異型，染色質細膩，呈空泡狀，可見小核仁，胞質嗜酸性，胞界不清，部分細胞質內見空泡形成。核分裂象1～2個/10 HPF。腫瘤細胞呈條索狀、網狀或無序排列，未見出血及壞死，間質顯著黏液樣變，腫瘤周圍可見淋巴細胞、漿細胞浸潤。支氣管旁淋巴結可見腫瘤侵犯(圖4)。免疫表型：腫瘤細胞α-SMA(圖5)、Calponin、EMA均呈局灶陽性，CKpan、desmin、S-100、CD34、STAT6、ALK(克隆號5A4)均呈陰性，Ki-67增殖指數約5%。FISH檢測：EWSR/CREB1探針檢測顯示：計數100個腫瘤細胞，可見60個腫瘤細胞存在該基因融合(圖6)。

②③④⑤⑥圖2 腫塊緊鄰支氣管,似有包膜,切面灰白色、質軟,境界清 圖3 低倍鏡下腫瘤位于支氣壁外,呈結節狀生長 圖4 支氣管旁淋巴結可見腫瘤侵犯 圖5 α-SMA呈局灶陽性,EnVision法 圖6 EWSR/CREB1基因融合(箭頭),FISH法

病理診斷：伴EWSR1-CREB1基因易位的原發性肺黏液樣肉瘤(primary pulmonary myxoid sarcoma, PPMS)。術后隨訪15個月，患者無瘤生存。

討論伴EWSR1-CREB1基因易位的PPMS是一種罕見的低度惡性肉瘤，有獨特的組織學和分子遺傳學特征，組織學起源未明，有學者認為其來自于原始的間充質細胞，伴纖維母/肌纖維母細胞分化[1]。該腫瘤由Nicholson等[2]于1999年首次報道，Thway等[3]在2011年將其正式命名。國內外文獻報道總例數約30余例，年齡21～80歲(中位年齡43歲)，女性略多見[3-6]。臨床無特異性表現，可出現發熱、咳嗽、咯血、體重減輕等，部分患者有吸煙史。影像學表現為肺占位，可伴支氣管堵塞。組織學顯示腫塊大多與支氣管關系密切，境界清楚。鏡下腫瘤主要位于支氣管內并浸潤至周圍肺實質，呈結節狀或分葉狀生長，腫瘤周圍可纖維化或伴纖維性假包膜，排列成網狀或條索狀。腫瘤細胞卵圓形、梭形、星芒狀或多邊形，常輕度異型，核分裂象一般﹤5個/10 HPF，可出現局灶壞死。間質富含黏液樣基質，多伴有輕度或局灶性慢性炎癥細胞背景，主要是淋巴細胞和漿細胞。本例腫瘤位于支氣管壁外，侵犯肺實質并侵犯支氣管旁淋巴結，有發生遠處轉移風險。免疫表型：vimentin彌漫陽性，EMA局灶弱陽性，CK7、CK20、CK5/6、p63、S-100、desmin、MSA、CD31、CD34、TTF-1、α-SMA均陰性。本例SMA呈局灶陽性，提示腫瘤細胞可能伴纖維母/肌纖維母細胞分化。

伴EWSR1-CREB1基因易位的PPMS需與其他富含黏液樣基質背景的腫瘤及伴EWSR1基因易位的腫瘤鑒別。(1)骨外黏液樣軟骨肉瘤：罕見發生于上呼吸道、縱隔、胸膜等部位，好發于肢體近端和肢帶深部軟組織。鏡下呈分葉狀結構，富含黏液樣基質。腫瘤細胞形似軟骨母細胞，呈圓形或卵圓形，胞質嗜酸性或有空泡。免疫組化標記vimentin、S-100陽性，最常見EWSR1-NR4A3及NR4A3-TAF15基因易位。雖然本例腫瘤細胞胞質可見空泡形成，形似軟骨母細胞或脂肪母細胞，但S-100呈陰性，且分子遺傳學方面兩者不同，可作為鑒別診斷。(2)肌上皮腫瘤：發生于肺的肌上皮腫瘤非常罕見，分為良性的肌上皮瘤和惡性肌上皮癌，兩者組織學相似；可表現為網狀、小梁狀生長方式，富含黏液樣基質，腫瘤細胞呈上皮樣、梭形、漿細胞樣或透明細胞形態。肌上皮癌異型及多形性明顯，易見壞死及核分裂象，呈浸潤性生長。免疫組化標記角蛋白及肌上皮標志物陽性(p63、S-100、α-SMA、Calponin等)，EMA常陽性。Suurmeijer等[7]研究表明唾液腺及皮膚的肌上皮腫瘤常顯示PLAG1和HMGA2基因重排。伴EWSR1-CREB1基因易位的PPMS角蛋白、p63和S-100均陰性，特征性分子遺傳學改變為EWSR1-CREB1基因易位。(3)血管瘤樣纖維組織細胞瘤(angiomatoid fibrous histiocytoma, ATH)：是一種低度惡性腫瘤，通常發生于青少年和年輕人的四肢，形態學可見特征性三聯征：假血管瘤樣腔隙、淋巴漿細胞套、纖維假包膜。有EWSR1-CREB1、EWSR1-ATF1和FUS-ATF1基因重排。Yoshida等[8]報道一組病例顯示發生于肺的AFH常為黏液變型，但desmin均陽性。Thway等[9]研究顯示50%的AFH中desmin強陽性。伴EWSR1-CREB1基因易位的PPMS中desmin均陰性，可用于鑒別。

伴EWSR1-CREB1基因易位的PPMS是一種罕見的由基因改變命名的腫瘤，檢測其特征性的分子遺傳學改變有助于診斷。大多數病例臨床呈惰性生物學行為，預后良好。少數EWSR1基因野生型和(或)INI1表達缺失病例常發生轉移，臨床預后差[4,10]。本例患者出現支氣管旁淋巴結侵犯，需進行長期隨訪進一步分析。