血小板抑制劑聯合利妥昔單抗治療膜性腎病的效果及對血小板亢進和PLA2、BAFF的影響

姚 杏，聶麗敏，張珊珊，趙研哲，薛蘭芬（.石家莊市第一醫院腎內科， 河北 石家莊 050000；.石家莊市第三醫院骨科，河北 石家莊 050000）

據統計，膜性腎病發病率約占腎病綜合征的20%～ 30%，特發性膜性腎病占膜性腎病總數的75%，多表現為蛋白尿、水腫、鏡下血尿等臨床癥狀[1-3]。利妥昔單抗具有腎功能保護作用，適用于狼瘡腎炎、微小病變腎病等腎臟疾病[4]。近年研究表明，隨著膜性腎病病情的進展，患者大量白蛋白丟失，極易引起高凝血癥，誘發血栓形成，需合理進行抗凝治療[5]。貝前列素鈉為臨床常用血小板抑制劑，可作用于血小板及血管平滑肌前列環素受體，起到擴張腎臟血管、抑制血小板聚集的目的，在腎臟疾病中被證實可行有效[6]。但現階段關于利妥昔單抗及血小板抑制劑聯合治療膜性腎病的研究較少，其分子水平作用機制尚未闡明，故筆者對此展開研究，以期為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用前瞻性研究方法，選取2018年4月 - 2021年4月我院收治的112例膜性腎病患者，采用隨機數字表法分為對照組（n= 56）和觀察組（n= 56）。兩組患者臨床資料均衡可比（P＞ 0.05），見表1。納入標準：①經腎活檢證實為特發性膜性腎病；②年齡40 ～ 60歲；③自愿簽署書面同意書。排除標準：①對本研究藥物不耐受；②近3個月內使用免疫抑制劑；③繼發性膜性腎病；④心臟、肝等臟器器質性病變。本研究經醫院倫理委員會審核批準[（2018）倫審第（103）號]。

表1 患者基本資料. n = 56Tab 1 General information of patients. n = 56

1.2 治療方法

兩組患者入院后均接受維持酸堿及水電解質平衡、糾正貧血、低脂及低鹽飲食等對癥處理，同時口服雙嘧達莫片（廠家：天津華津制藥有限公司，規格：25 mg，批號：20180108，25 mg，tid）、甲潑尼龍片（廠家：天津天藥藥業股份有限公司，規格：4 mg，批號：20180224，0.5 mg·kg-1·d-1），治療2個月后劑量減少至20 mg·d-1，再次治療2個月后劑量減少至10 mg·d-1，并以該劑量維持治療。對照組靜脈滴注利妥昔單抗（廠家：瑞士羅氏制藥，規格：100 mg，批號：20180212，100 mg，qw）；觀察組利妥昔單抗用法同對照組，在此基礎上口服血小板抑制劑貝前列素鈉（商品名稱：德納，廠家：日本Toray Industries, Inc.Mishima Plant，深圳萬樂藥業有限公司分裝，規格：20 μg，批號：20171108，20 μg，tid），兩組均治療6個月，利妥昔單抗、貝前列素鈉給藥起止時間一致。

1.3 觀察指標

兩組均采用電話隨訪或門診復查形式展開指標評價。①臨床療效[7]：包含完全緩解（血清白蛋白＞35 g·L-1，24 h尿蛋白定量＜ 0.3 g，腎功能保持正常范圍）、部分緩解（血清白蛋白30 ～ 35 g·L-1，24 h尿蛋白定量0.3 ～ 3.5 g，腎功能穩定）、未緩解（未達到上述標準），總緩解率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。②生化指標檢測：分別于治療前、治療3個月后、治療6個月后，早晨08：30，采集4 mL空腹外周肘靜脈血，均分為2份，各2 mL，取2 mL離心處理（3000 r·min-1），取上清液，低溫環境保存，采用生化分析法測定BUN、Scr，采用快速酶聯免疫吸附法測定B細胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）、磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）；取2 mL進行抗凝處理，應用美國BECKMANSYNCHRON CX7全自動血氣分析儀測定紅細胞比容（hematocrit，HCT）、血小板α顆粒膜蛋白-140（granule membrane protein-140，GMP-140）、PLT。留取24 h尿液，應用干式化學定量法測定24 h尿蛋白定量。③不良反應：統計兩組患者惡心、瘙癢、過敏、發熱等不良反應的發生率。

1.4 統計學方法

應用SPSS 22.0軟件處理數據，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜ 0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

兩組患者治療6個月后，觀察組總緩解率為85.71%，對照組總緩解率為66.07%，觀察組顯著高于對照組（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較. n = 56，例（%）Tab 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups.n = 56, case(%)

2.2 腎功能指標

兩組患者在治療3個月、6個月后分別比較腎功能相關指標，結果顯示觀察組BUN、Scr、24 h尿蛋白定量均顯著低于對照組（P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組腎功能相關指標比較. n = 56Tab 3 Comparison of renal function between the two groups.n = 56

2.3 血小板亢進指標

兩組患者在治療3個月、6個月后，觀察組患者HCT水平均高于對照組，GMP-140、PLT水平均低于對照組（P＜ 0.05），見表4。

表4 兩組血小板亢進指標比較. n = 56Tab 4 Comparison of platelet hyperactivity indexes between the two groups. n = 56

2.4 兩組PLA2、BAFF水平

兩組患者治療3個月、6個月后，觀察組PLA2、BAFF水平均低于對照組（P＜ 0.05），見表5。

表5 兩組PLA2、BAFF水平比較. n = 56Tab 5 Comparison of PLA2 and BAFF levels between the two groups. n = 56

2.5 不良反應

觀察組患者治療過程中不良反應發生率為10.71%，對照組不良反應發生率為12.50%，兩組差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表6。

表6 兩組不良反應比較. n = 56，例（%）Tab 6 Comparison of the adverse effects between the two groups. n = 56, case(%)

3 討論

膜性腎病根據病因分為特發性膜性腎病、繼發性膜性腎病，其中以特發性膜性腎病發病率居高，發病高峰為40 ～ 60歲[8]。傳統西藥雖能緩解臨床癥狀及體征，但對B細胞增殖活化抑制作用有限，無法從根本上控制疾病進展，故探索高效治療手段則顯得尤為迫切[9-10]。近年來有研究發現B細胞活化-抗磷脂酶A2受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）生成-免疫損傷在特發性膜性腎病發展中起著關鍵作用，以B細胞為靶點的治療方案受到高度重視[11-12]。利妥昔單抗可選擇性結合B細胞上特異性跨膜蛋白CD20，通過細胞毒性作用減少體內B細胞生成，提高機體免疫功能。臨床實踐發現，低劑量利妥昔單抗（100 mg，qw）治療后6個月、12個月便可將B細胞數量降至較低水平，起到延緩特發性膜性腎病病情進展的目的[13]。研究顯示特發性膜性腎病患者存在凝血紊亂癥狀，隨著病情進展，高凝狀態加重，易誘發血栓栓塞，增加致殘率及病死率[14]。貝前列素鈉是世界上第一個口服PGI2衍生物制劑，主要作用機制為激活血小板和血管平滑肌前列環素受體，激活腺苷酸環化酶,使細胞內環磷酸腺苷濃度升高，抑制鈣離子流入及血栓素A2產生；調節血管活性因子水平，修復損傷血管內皮細胞功能，擴張腎臟血管。口服給藥可避免靜脈注射所致血管刺激、血壓降低等不良反應。現有證據表明，利妥昔單抗、貝前列素鈉均可減少腎病患者蛋白尿現象，改善腎功能[15-16]，但兩者聯合治療膜性腎病的研究報道較少。本研究發現，利妥昔單抗聯合貝前列素鈉可協同改善患者腎功能，提高整體治療效果，為特發性膜性腎病的治療提供了有利依據。同時兩組不良反應經對癥處理后均改善，說明血小板抑制劑聯合利妥昔單抗治療膜性腎病安全性較高。

特發性膜性腎病除大量蛋白尿外，還伴有高血脂、高膽固醇癥狀，可導致腎臟動脈血管硬化，減緩血流速度，增加血液黏稠度，誘發血栓形成[17]。加以炎癥及氧化應激反應影響，加劇微血管結構損傷，增加微血栓形成風險。調查顯示，特發性膜性腎病發生血栓風險高達37%[18]。PLT、HCT均為判斷血小板功能亢進的常用指標，其異常表達提示血小板功能亢進嚴重，血栓形成率高，預后差。GMP-140是血小板活化釋放特異標志之一，其水平與血小板活化程度、血栓形成有關。PLA2可水解氧化磷脂，生成大量脂質介質，經各自作用途徑誘導生成多種炎性細胞因子，形成級聯瀑布效應，促進炎癥發展。研究[19]顯示，腎病綜合征患者PLA2水平較高，且與血栓形成密切相關。BAFF為腫瘤壞死因子配基家族重要成員，可參與B細胞增殖、維持細胞穩態過程，促進B細胞分化，過度分泌免疫球蛋白，誘發免疫系統疾病。當前研究表明，腎病患者BAFF水平高于健康人群[20]。利妥昔單抗可減少體內B細胞數量，抑制BAFF及PLA2生成，糾正血液高凝狀態[21]；貝前列素鈉可作用于腎小球毛細血管，阻礙血小板聚集，減少血小板活化期間分泌炎癥介質，抑制血栓形成；貝前列素鈉具有顯著抗炎作用，可通過抑制炎癥介質釋放，增強機體免疫功能。兩者聯合可從不同機制發揮治療作用，減輕血小板功能亢進，降低炎癥反應，預防血栓類疾病發生，起到治愈疾病的目的。

綜上，血小板抑制劑與利妥昔單抗聯合治療膜性腎病效果確切，可調節PLA2、BAFF水平，減輕血小板亢進，改善腎功能，且安全性較高。