卡瑞利珠單抗致反應性毛細血管增生癥文獻分析

喬 逸，陳蘇寧，郭桂萍，王聰聰，葛 潔，曹珊珊，張 維，關 月，王婧雯（空軍軍醫大學西京醫院藥劑科，陜西 西安 710032）

卡瑞利珠單抗于2019年5月29日在我國獲批上市，用于經典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。隨后，卡瑞利珠單抗相繼獲批用于肝癌、食管鱗癌、非小細胞肺癌等[1]。作為一款較新的國產PD-1抑制劑，卡瑞利珠單抗在臨床療效及不良反應（adverse drug reaction，ADR）方面的數據仍在不斷積累中[2]。除常見ADR如皮疹、轉氨酶升高等，反應性毛細血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）的發生率高達66.8%，在一定程度上降低了患者的用藥依從性[3]。為全面了解卡瑞利珠單抗所致RCCEP的臨床特點，筆者收集公開發表的卡瑞利珠單抗所致RCCEP病例報道并進行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

中文以“卡瑞利珠單抗”、“反應性毛細血管增生癥”為檢索詞檢索中國知網、萬方、維普數據庫，英文以“camrelizumab”、“reactive cutaneous capillary endothelial proliferation”、“RCCEP”為檢索詞檢索PubMed、Web of Science、Embase數據庫，檢索時間自建庫至2022年7月31日，收集卡瑞利珠單抗相關RCCEP的病例報道。文獻納入標準：①RCCEP與卡瑞利珠單抗相關；②患者基本信息、臨床表現及治療等資料相對完整；③中文或英文文獻。排除標準：①非病例報告類文獻；②重復發表或含重復病例的文獻。

1.2 方法

由兩位研究者獨立進行文獻篩選，交叉核對后選定納入分析的文獻，遇到分歧討論解決。提取患者性別、年齡、適應證、用藥情況、ADR發生時間、臨床表現、處置及轉歸等。利用Excel對研究內容進行歸納和分析，參考世界衛生組織不良反應術語集（WHOART）2015中文更新版[3]及我國國家藥品不良反應監測中心采用的評價標準進行分析[4-5]。

2 結果

2.1 文獻收集情況及患者基本信息

根據文獻納入與排除標準最終納入文獻16篇，中文文獻14篇，英文文獻2篇，2021年報道最多（10例，52.63%），其次為2020年（4例，21.05%）、2022年（5例，26.32%）；收集病例19例[6-20]，均為中國患者，其中男性14例（73.68%），女性5例（26.32%）；患者年齡35 ～ 72歲，中位年齡57.63歲，41 ～ 65歲患者最多（14例，73.68%）。詳見表1。

表1 19例患者基本資料與RCCEP發生情況Tab 1 Basic data and occurrence of RCCEP in 19 patients

2.2 用藥情況

19例患者中，單次使用卡瑞利珠單抗均為200 mg·d-1。1例患者累計用藥2800 mg；2例患者累計用藥1200 mg；5例患者累計用藥1000 mg；2例患者累計用藥800 mg；2例患者累計用藥600 mg；3例患者累計用藥400 mg；3例患者累計用藥200 mg；1例患者累計用藥劑量不詳。余見表1。

2.3 RCCEP發生情況

2.3.1 發生時間從卡瑞利珠單抗暴露至發生RCCEP，時間最短為用藥后15 d，最長為360 d，平均（62.16±86.25）d；時間分布為15 ～ 21 d（9例，47.37%），22 ～ 42 d（3例，15.79%），43 ～ 63 d（2例，10.53%），64 ～ 84 d（1例，5.26%），＞ 85 d（4例，21.05%）。

2.3.2 累及系統/器官及臨床表現19例ADR患者中16例患者出現皮膚反應（84.21%），2例牙齦病變（10.53%），1例乳腺病變（5.26%）。19例ADR患者中9例（47.37%）診斷為反應性皮膚毛細血管增生癥，5例（26.32%）診斷為反應性毛細血管增生癥，2例（10.53%）診斷為牙齦反應性毛細血管瘤，乳腺反應性毛細血管瘤、反應性毛細血管瘤、毛細血管增生癥各1例。

2.3.3 處置與轉歸19例患者發生ADR后，11例繼續使用卡瑞利珠單抗、7例停藥、1例換用其他抗腫瘤藥物。19例發生ADR患者中8例進行了手術切除（42.11%）、7例進行隨訪觀察（36.84%），2例接受云南白藥治療（10.53%），1例接受沙利度胺治療（5.26%），1例接受激光治療（5.26%）。19例發生ADR患者中4例患者痊愈（21.05%），15例患者好轉（78.95%）。

3 討論

3.1 患者性別與年齡

19例患者男女比例為2.8∶1，患者年齡主要集中在41 ～ 65歲（73.68%）。由于病例數據有限，RCCEP的發生是否與年齡和性別有關，尚需收集更多資料進一步研究。

3.2 RCCEP發生時間

卡瑞利珠單抗所致RCCEP多發生在首次用藥后第1個周期內（2 ～ 4周），隨著用藥頻次的增加，結節可增大、增多，范圍逐漸擴大[21]。本文19例患者的RCCEP多發生在給藥后15 ～ 21 d，這與以往文獻報道一致。

3.3 臨床表現

RCCEP是主要發生于皮膚的免疫相關不良反應，以真皮層毛細血管增多和毛細血管內皮細胞增生為其病理學特征，具有獨特形態學表現，且呈動態變化。該ADR主要發生于人體體表皮膚，多見于頭面部和軀干；按照外觀形態，大致可分為“紅痣型”、“珍珠型”、“桑椹型”、“斑片型”和“瘤樣型”5種，以前兩者最為多見[22]。本文收集的患者中16例發生于體表，其中上肢和軀干14例、四肢和軀干2例；表現形式主要為“紅痣型”，與文獻報道一致。

3.4 轉歸

卡瑞利珠單抗所致RCCEP不危及生命，多數情況下不需要停藥和特殊處理，繼續用藥患者會逐漸適應，結節可自行縮小甚至消退；而停藥后約1 ～ 2個月也可以自行消退[3,22]，因此臨床上對于大部分RCCEP可以觀察或對癥處理，無需特殊治療[3,21]。本文中11例患者繼續使用卡瑞利珠單抗完成了治療周期，與文獻報道一致。卡瑞利珠單抗引起的RCCEP，對糖皮質激素治療不敏感，若結節較大且有破潰出血，可以局部應用云南白藥粉、凝血酶凍干粉以及創可貼等止血，必要時外涂抗生素軟膏以預防感染；少數患者可以采取手術切除或激光治療[22]。

3.5 發病機制

目前卡瑞利珠單抗引起RCCEP的確切機制尚不清楚，可能是用藥后激活了免疫系統，干擾了皮膚組織內促血管生成因子與抑制血管生成因子之間的動態平衡，促進了局部毛細血管內皮細胞增生所致，屬于皮膚的免疫應激反應[21,23]。也有研究提示卡瑞利珠單抗可能與激活CD4+/CD8+T細胞有關，激活的Th2細胞分泌細胞因子促進巨噬細胞分化擴增，釋放血管內皮生長因子A刺激真皮層毛細血管內皮增生[24]。

綜上，RCCEP是卡瑞利珠單抗引起的最常見的皮膚ADR，主要發生于顏面部和軀干。發生時間多在給藥后2 ～ 4周；RCCEP絕大多數呈自限性，無需停藥；對較大或影響外觀的結節，可以采取手術對癥處理；停藥后，結節可以自行萎縮消退或壞死脫落。臨床在使用卡瑞利珠單抗治療時，應嚴格按照說明書批準的適應證用藥，加強對其ADR的認識，加強對患者的藥學監護，若發生RCCEP正確對癥處理，以保障患者用藥安全。