接種新型冠狀病毒疫苗兒童新型冠狀病毒肺炎病例臨床特點(diǎn)

田洪飛 呂鐵鋒 劉壽榮 丁瑩 李舒歡 趙春 田力

杭州市西溪醫(yī)院（杭州市第六人民醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市西溪醫(yī)院）（杭州 310000）

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID?19）是由新型冠狀病毒（SARS?CoV?2）引起呼吸道疾病，咳嗽、發(fā)熱、乏力、呼吸急促等臨床癥狀[1]。2年多來，疫情逐步蔓延至歐洲、美洲，發(fā)展成全球衛(wèi)生緊急事件。兒童感染病例也逐步升高。兒童是新型冠狀病毒易感人群，我國對接種新型冠狀病毒疫苗（新冠疫苗）后感染SARS?CoV?2的患兒臨床特點(diǎn)研究鮮有報(bào)道，本文回顧性分析了2020年1月25日至2022年4月28日在杭州市第六人民醫(yī)院收治的兒童COVID?19病例66例，分析接種新冠疫苗及未接種疫苗感染SARS?CoV?2的臨床特征，為臨床治療及未接種新冠疫苗兒童做參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年1月21日至2022年4月28日在杭州市第六人民醫(yī)院收治的14歲以下兒童COVID?19病例共133例，其中60例兒童病例部分實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)不全予剔除，由于＜3歲嬰幼兒暫不能接種新冠疫苗，予剔除7例＜3歲嬰幼兒病例，剩余66例為研究對象，COVID?19診斷的標(biāo)準(zhǔn)參考《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[2]，分兩組：接種新冠疫苗組40例，未接種新冠疫苗組26例。其中接種新冠疫苗組40例，男20例，女20例，年齡3～13歲，平均年齡（9.7±1.1）歲，新冠普通型病例3例，新冠輕型病例17例，無癥狀感染病例20例，中國籍38例，境外輸入2例（烏克蘭1例和澳大利亞1例）；未接種新冠疫苗組26例，其中男13例，女13例，均為3～13歲，平均年齡（6.5±2.7）歲，新冠普通型病例1例，新冠輕型病例18例，無癥狀感染病例7例，中國籍9例，境外輸入17例（墨西哥3例、西班牙1例、烏克蘭5例、日本2例、印度尼西亞3例、羅馬尼亞2例，澳大利亞1例）；接種疫苗組：12例接種北京科興滅活疫苗，27例接種北京生物滅活疫苗，1例接種輝瑞mRNA疫苗，接種2針疫苗共39例，接種1針疫苗1例，見表1。其中未接種新冠疫苗組，一普通型病例3歲女童患有先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（長期口服激素治療），其余患兒均無基礎(chǔ)疾病。

表1 兩組研究對象臨床特征、診斷分型Tab.1 Two groups of clinical features，diagnostic typing例（%）

1.2 研究方法分析兩組患兒臨床特征，包括發(fā)熱、咳嗽、咽痛、鼻塞流鼻涕，收集血液檢查數(shù)據(jù)，包括血常規(guī)、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK?MB）、新型冠狀病毒抗體數(shù)據(jù)，對兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀患者發(fā)熱、咳嗽、咽痛、鼻塞流鼻涕等癥狀，發(fā)生率在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 接種疫苗組和未接種疫苗組臨床癥狀比較Tab.2 Vaccinated and unvaccinated group clinical symptoms例（%）

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)檢測：兩組患兒均有白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低及血小板計(jì)數(shù)升高（兩組均未見血小板計(jì)數(shù)降低病例），上述指標(biāo)降低比例及血小板計(jì)數(shù)升高比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；生化檢測：兩組間患兒均有AST、LDH、CK?MB升高，其中未接種疫苗組LDH升高比例較接種疫苗組高，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組間AST、CK?MB升高比例差異無計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)比較，其中血小板、AST、LDH、CK?MB為升高比率，其余數(shù)據(jù)為降低比率比較Tab.3 The laboratory data of the two groups were compared，in which platelet was the increased rate，and the other data were the decreased rate 例（%）

2.3 平均住院時(shí)間、抗體滴度水平接種疫苗組患兒平均住院時(shí)間（10.1±5.5）d，未接種組患兒平均住院時(shí)間（16.4±13.0）d，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），接種疫苗組患兒抗體滴度（147.7±140.9）AU/mL，未接種組患兒抗體滴度（79.5±114.1）AU/mL兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒平均住院時(shí)間、IgG抗體滴度水平比較Tab.4 The average length of hospital stay and the level of IgG antibody were compared between the two groups

3 討論

SARS?CoV?2屬于β屬的冠狀病毒，有包膜，具有5個(gè)必要蛋白，分別是核蛋白（N）、病毒包膜（E）、基質(zhì)蛋白（M）、刺突蛋白（S）以及 RNA依賴性RNA聚合酶[2]。世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的“關(guān)切變異株”有5個(gè)，分別為阿爾法（Alpha）、貝塔（Beta）、伽馬（Gamma）、德爾塔（Delta）和奧密克戎（Omicron）。現(xiàn)Omicron感染病例已取代Delta成為主要流行株。

在新冠爆發(fā)初期，兒童SARS?CoV?2感染的診斷率低于成人，推斷兒童是否不易感染，此后的研究表明，兒童的感染率與成人相似[3]并且可以傳播感染[4]。本研究選取杭州市第六人民醫(yī)院收治的患兒，包括中國本土和境外患兒，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)分為普通型、輕型及無癥狀感染，本院收治患兒無重型及危重型，較多研究顯示盡管兒童可能會(huì)患上嚴(yán)重的COVID?19，例如兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS?C）和長期“COVID”后遺癥[5]，但與成人相比兒童新冠以普通型、輕型為主，臨床癥狀輕，少見重癥及危重型[6-7]。與成人相比，兒童具有更高滴度的針對SARS?CoV?2刺突、核衣殼和RBD的結(jié)合IgG抗體以及相似的中和抗體水平[8]，這些強(qiáng)大的體液免疫反應(yīng)可以降低嚴(yán)重癥狀的發(fā)生率，這可能是兒童臨床癥狀較輕的原因[9]。本研究患兒在實(shí)驗(yàn)室檢查中可見白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞減低，與文獻(xiàn)報(bào)道COVID?19感染患者多以淋巴細(xì)胞減少的血常規(guī)特征相同[10-11]，兩組均有AST、LDH、CK?MB升高，說明新冠患兒大多數(shù)有肝功能、心肌的炎性損傷，LDH是多種疾病的敏感指標(biāo)，包括兒童難治性肺炎、成人重癥 COVID?19、新生兒高膽紅素血癥等[12-13]，未接種疫苗組較疫苗組LDH升高更明顯，說明未接種疫苗組機(jī)體炎性損傷更重。接種疫苗組平均住院時(shí)長（10.1±5.5）d與未接種組（16.4±13.0）d比較明顯縮短，這類研究在國內(nèi)較少，這與英國BALTAS等[14]研究結(jié)論一致。

當(dāng)COVID?19大流行于2020年初被宣布為全球緊急情況時(shí)，科學(xué)界和公共衛(wèi)生界認(rèn)為SARS?CoV?2傳播最終將通過自然感染、疫苗開發(fā)和應(yīng)用使群體免疫而得到控制[15]。目前上市的新冠病毒疫苗主要有4種[16-17]：滅活疫苗、病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗和核酸疫苗，4種疫苗的特點(diǎn)和作用機(jī)制如下：（1）滅活疫苗：采用體外培養(yǎng)病毒，通過加熱或化學(xué)方法將其滅活，病毒失去致病力而保留抗原性，我國新冠病毒滅活疫苗是將新冠病毒培養(yǎng)于非洲綠猴腎（Vero）細(xì)胞中，之后滅活并采用氫氧化鋁佐劑以提高免疫原性，可刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。（2）病毒載體疫苗：將S蛋白基因插入改造后的非致病性的活病毒載體中制備的疫苗，我國腺相關(guān)病毒（adeno?associated virus，AAV）載體新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）是將S蛋白基因重組到DNA缺陷型5型AAV病毒內(nèi)，基因重組AAV在體內(nèi)表達(dá)S蛋白抗原，并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。（3）重組蛋白疫苗：使用病原體中具有免疫原性的特定部分或亞單位通過基因工程的方法制備疫苗，我國重組新冠病毒疫苗是將直接參與宿主受體識別的S1亞基的受體結(jié)合域（receptor binding domain，RBD）RBD基因重組到中國倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞基因內(nèi)，在體外誘導(dǎo)表達(dá)KBD二聚體，再用氫氧化鋁佐劑以提高免疫原性，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。（4）核酸疫苗：包括mRNA疫苗和DNA疫苗，目前使用的是將編碼新冠病毒S蛋白抗原的外源性基因（mRNA）直接導(dǎo)入人體細(xì)胞內(nèi)，利用人體細(xì)胞表達(dá)和合成S蛋白，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗S蛋白抗原的免疫應(yīng)答，目前臨床應(yīng)用的主要是mRNA疫苗。目前我國已有7個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的新冠病毒疫苗獲批附條件上市或緊急使用，附條件上市的包括3個(gè)新冠病毒滅活疫苗和1個(gè)AVV載體疫苗（5型腺病毒載體），緊急使用的是1個(gè)新冠病毒重組蛋白疫苗（CH0細(xì)胞）和2個(gè)核酸疫苗。WHO批準(zhǔn)緊急使用的新冠病毒疫苗中包括我國國藥集團(tuán)中國生物北京生物制品研究所（簡稱北京生物）的滅活疫苗（北京科興中維生物技術(shù)有限公司（簡稱北京科興）的滅活疫苗（CoronaVac），我國現(xiàn)大多數(shù)新冠病毒疫苗為滅活疫苗。

新冠病毒疫苗最開始在成人中應(yīng)用，隨著不斷研究和探索，疫苗在兒童中應(yīng)用基本上是安全的[18-19]。在巴西圣保羅，27例7個(gè)月～5歲的兒童要接種流感疫苗，卻無意中接種了COVID?19疫苗CoronaVac（中國科興），30 d隨訪中只有一名兒童在接種疫苗后出現(xiàn)輕微癥狀，無其他不良事件發(fā)生，并且可以在兒童中引起體液反應(yīng)，這也表明CoronaVac對兒童是安全且具有免疫原性的[20]。CREECH等[21]研究6～11歲4 016例兒童接種mRNA?1273疫苗提示：最常見不良反應(yīng)是注射部位疼痛、頭痛和疲勞，不良反應(yīng)普遍較輕，不致死，未報(bào)告與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件、兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征、心肌炎或心包炎，且mRNA?1273疫苗可安全有效地誘導(dǎo)6～11歲兒童的免疫反應(yīng)和預(yù)防COVID?19，這些免疫反應(yīng)并不亞于年輕人。本研究提示接種疫苗患兒IgG抗體滴度明顯升高，這與相關(guān)研究相仿：與未接種疫苗的個(gè)體相比，接種疫苗的個(gè)體的IgG抗體水平更高且對于IgG亞型和中和抗體也可以得出類似的結(jié)論[22]，抗體滴度已被證明與疫苗有效性和防止再感染相關(guān)[23]，這也強(qiáng)調(diào)了對兒童進(jìn)行疫苗接種的必要性。疫苗可有效減少 SARS?CoV?2相關(guān)變異株：Alpha、Beta和Delta的傳播和感染[24-25]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，對于兒童的Omicron變異株，COVID?19疫苗的有效性可能會(huì)降低，為了更好地預(yù)防Omicron變異株，接種過兩劑COVID?19疫苗的青少年可能需要接種第三劑針[26]，對兒童和青少年的 SARS?CoV?2，疫苗將對控制COVID?19大流行做出決定性的貢獻(xiàn)。

綜上所述，本研究顯示兒童感染COVID?19，臨床癥狀輕，較少出現(xiàn)重癥及危重癥，在實(shí)驗(yàn)室檢查中可見白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞減低，與病毒性感染特征相符，兩實(shí)驗(yàn)組均有AST、LDH、CK?MB升高，提示新冠患兒大多數(shù)有肝功能、心肌的炎性損傷；未接種疫苗組較疫苗組LDH升高更明顯，提示接種疫苗組可能機(jī)體炎性損傷更輕。接種疫苗組平均住院時(shí)長（10.1±5.5）d與未接種組（16.4±13.0）d比較明顯縮短，本研究表明新冠疫苗可能是減少兒童機(jī)體炎性損傷和住院時(shí)間，盡快獲得康復(fù)的關(guān)鍵。

兒童特別是嬰幼兒免疫系統(tǒng)處于不斷發(fā)育和完善過程中，所以目前對兒童接種新冠疫苗相關(guān)的可用數(shù)據(jù)仍有限，本文為回顧性研究，搜集的現(xiàn)有病例數(shù)有限，雖然能夠發(fā)現(xiàn)趨勢，但仍需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)予以探索，需要更多的多中心、大樣本研究以及在兒童中進(jìn)行長期隨訪數(shù)據(jù)的研究，進(jìn)一步明確疫苗的保護(hù)作用。