阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合疏血通注射液對缺血性腦卒中患者的凝血功能改善評價

雷文婧，朱 敏，吳 迪，秦錦標，馮 偉，葉瑞東，樊新穎

0 引 言

腦卒中是世界范圍內(nèi)成年人的第一大致殘和第二大致死性疾病，其中缺血性腦卒中約占全部腦卒中的70%[1]。我國缺血性腦卒中的發(fā)病率逐年上升，每年約有150萬～200萬新發(fā)缺血性腦卒中病例，且有逐年遞增的趨勢[2]。既往研究已證實在時間窗內(nèi)靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA)及機械取栓用于缺血性腦卒中的治療是有效的，但因受治療時間窗限制，很多患者不能從中受益[3]。在此情況下，尋求其他有效的治療手段對缺血性腦卒中患者尤為重要。降低血小板聚集能力和凝血功能，預防卒中再發(fā)是缺血性腦卒中的主要治療目標。阿司匹林與氯吡格雷是臨床常用的抗血小板聚集的前體藥物，兩者可相互替代或聯(lián)用，但考慮到阿司匹林的潛在不良反應以及氯吡格雷的個體代謝差異，限制了患者收益。疏血通注射液是一種常用中藥復方制劑，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡的作用，對于缺血性腦卒中也可以起到輔助治療的效果[4]。本研究旨在探討阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合疏血通注射液治療對缺血性腦卒中患者凝血功能的改善效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2019年6月至2020年7月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性腦卒中患者36例，其中男22例，女性14例，年齡69(54～90)歲。納入標準：①發(fā)病時間小于72 h；②住院期間研究相關(guān)檢查檢驗指標完備；③根據(jù)《中國缺血性腦卒中急性期診療規(guī)范》，符合規(guī)范中缺血性腦卒中的診斷標準。排除標準：①血小板計數(shù)<50×109/L；②入院時凝血常規(guī)明顯異常(超過正常值50%)；③CT示顱內(nèi)出血；④嚴重的內(nèi)科疾病，如心功能衰竭、腎功能衰竭、惡性腫瘤等；⑤近期有出血性疾病；⑥入院時體溫超過38.0 ℃；⑦孕產(chǎn)婦。根據(jù)治療方案是否包含疏血通注射液分為聯(lián)合組(17例)和對照組(19例)。記錄2組患者人口統(tǒng)計學資料(年齡、性別、體重指數(shù))，血管危險因素[基礎血壓、血糖、血脂、冠心病、心房纖維性顫動、吸煙、飲酒)，入院時血液指標[血常規(guī)、C反應蛋白(CRP)、血沉、肝腎功能、血脂]，血栓彈力圖檢查結(jié)果，凝血常規(guī)，急性梗死部位，住院期間主要治療藥物及治療療程，基線NIHSS評分，發(fā)病至治療時間等數(shù)據(jù)。本研究中分組方法、用藥方案已經(jīng)我院倫理委員會批準(批準號：2010NLY-018)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法根據(jù)《中國缺血性腦卒中急性期診療規(guī)范》，2組患者均予以阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治療，并按照規(guī)范予以抗動脈硬化、控制血糖、增加血容量等常規(guī)治療。聯(lián)合組在常規(guī)治療基礎上給予生理鹽水250 mL+疏血通注射液6 mL靜脈滴注，每日1次。治療時間為10～14 d。對于發(fā)病4.5 h內(nèi)并且滿足靜脈溶栓治療標準的患者，均先接受rt-PA靜脈標準劑量治療。

1.3 觀察指標及療效2組患者均在治療結(jié)束次日再次行卒中療效相關(guān)的實驗室檢測，主要包括血栓彈力圖(Thromboelastography, TEG)的各項參數(shù)(R值、K值、Angle角、MA值、CI)、CRP和凝血常規(guī)(PT、APTT、INR和DD)，分析2組患者治療前后各項指標變化情況，同時評估治療后NIHSS評分情況。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料比較2組患者年齡、性別、既往病史、入院時血液檢查結(jié)果、入院時NIHSS評分等方面數(shù)據(jù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 入組缺血性腦卒中患者治療前基線數(shù)據(jù)比較

2.2 治療后TEG參數(shù)指標比較聯(lián)合組與對照組相比，Angle角和CI值明顯減小(P<0.05)；R值、K值和MA值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示聯(lián)合組患者血凝塊形成的速度受抑制，且血液更趨于低凝狀態(tài)。見表2。

表2 入組缺血性腦卒中患者治療后血栓彈力圖結(jié)果比較

2.3 治療后CRP及凝血常規(guī)比較聯(lián)合組的CRP顯著低于對照組(P<0.05)；2組間凝血常規(guī)指標PT、APTT、INR和DD比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合疏血通注射液可顯著降低缺血性腦卒中患者的炎癥反應。見表3。

表3 治療后2組缺血性腦卒中患者CRP和凝血功能比較

2.4 治療前后NIHSS評分比較治療前2組NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組NIHSS評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療前后2組患者NIHSS評分差值差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示聯(lián)合組神經(jīng)功能改善更明顯，臨床療效更佳。見表4。

表4 入組缺血性腦卒中患者治療前后NIHSS評分比較

3 討 論

阿司匹林和氯吡格雷是在缺血性腦卒中急性期廣泛應用的抗血小板治療藥物，兩者主要是通過抑制血小板活化、阻斷凝血過程來達到療效。對于急性缺血性心腦血管病，阿司匹林起效快，但在阿司匹林無效、效果不佳或不良預后的情況下，可合用氯吡格雷，或者是由氯吡格雷替換阿司匹林。氯吡格雷也是一種前體藥，服用后必須在體內(nèi)經(jīng)過CYP450酶、CYP2C19酶的代謝，才能起到抗血小板的作用。中國大概有58.8%的患者代謝不了此藥，從而影響氯吡格雷的使用效果。目前，采用輔助藥物的聯(lián)合治療是提高阿司匹林與氯吡格雷常規(guī)療法受益的有效途徑之一。

疏血通注射液(國藥準字Z20010100)是由水蛭和地龍制成的中藥注射劑，含有水蛭素、蚯蚓酶、水蛭素樣物質(zhì)與蚯蚓酶樣的多種抗血栓類物質(zhì)。基于動物實驗的研究結(jié)果提示疏血通注射液可延長小鼠凝血時間，降低血小板聚集和粘附率，抑制大鼠體內(nèi)、外靜脈血栓的形成，其作用機制可能是通過ERK5/P70S6K信號通路抑制血小板聚集、粘附、釋放，從而抑制血栓形成[5]。疏血通注射液的臨床應用較為廣泛，并給患者帶來一定的獲益。閆利輝[1]的研究表明疏血通注射液聯(lián)合機械取栓治療可有效改善神經(jīng)缺損，提高血管再通率；疏血通也可以影響血液流變學，改善缺血性腦卒中患者的血栓形成過程。王煥煥等[6]的研究顯示，在神經(jīng)危重癥缺血性腦卒中患者肢體深靜脈血栓形成的預防中，應用疏血通注射液取得了滿意效果。熊執(zhí)波等[7]的研究表明，疏血通注射液聯(lián)合雙抗血小板可調(diào)節(jié)缺血性腦卒中患者血液流變學指標，加快腦部供血回復，減輕神經(jīng)功能損傷。此外，一些學者還發(fā)現(xiàn)疏血通可以改善患者的炎癥水平，并抑制組織的氧化應激水平。張兆豐等[8]發(fā)現(xiàn)顯示疏血通注射液聯(lián)合依達拉奉可降低內(nèi)皮細胞損傷。周梅等[2]的研究表明疏血通聯(lián)合丁苯酞治療可有效抑制氧化應激反應，有利于神經(jīng)功能及預后改善。陸旭東等[9]的研究顯示疏血通注射液治療能改善患者血清炎癥因子水平，對缺血梗死區(qū)側(cè)枝循環(huán)重建具有重要的作用。如上所述，疏血通可作為一種有效的輔助藥物用于缺血性腦血管病的治療中。

血栓彈力圖(TEG)能夠模擬人體凝血-纖溶的整個動態(tài)過程變化，僅需少量全血便能夠快速檢測出血小板、Fib、凝血因子和其他細胞因子之間的相互作用，從而能夠全面地反映出人體凝血-纖溶過程，提供準確的人體凝血狀況信息[10]。TEG在臨床上可以實時連續(xù)反映除血管因素外所有血液成分參與的整個的凝血過程，以此判斷患者出血及血栓的風險。TEG的各項參數(shù)中，R值表示啟動凝血的時間，K值反映了凝血的動力狀態(tài)，Angle角反映凝血塊形成的速率，MA值反映血小板的功能及纖維蛋白原的濃度，CI是對整個凝血過程進行評價較好的指標[11]。缺血性腦卒中患者急性期TEG指標明顯異常，主要表現(xiàn)為R、K值減小；Angle角、MA值增大，CI延長，提示存在血液高凝狀態(tài)[12]。

缺血性腦卒中作為一類發(fā)病率高、致殘致死率高的神經(jīng)內(nèi)科常見病，其急性期常有梗死加重、繼發(fā)出血、出現(xiàn)其他合并癥等病情變化，影響治療效果，不利于預后判斷。洪二春等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DP和TEG的MA值是缺血性腦卒中患者靜脈溶栓預后的獨立危險因素；FDP和MA值越高，預后越差。宋博雯等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，對于輕中度缺血性腦卒中患者，其TEG檢測R值時間縮短，對患者72 h內(nèi)發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化有一定預測作用。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組TEG的Angle角更低，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，提示在缺血性腦卒中急性期使用疏血通注射液能降低凝血塊形成的速率；聯(lián)合組CI更低，提示疏血通注射液可導致凝血過程更接近低凝狀態(tài)；MA值的變化無統(tǒng)計學差異，這顯示疏血通注射液作用的機制與常用抗血小板藥物不同，主要通過影響凝血功能，而非影響血小板功能發(fā)揮作用。

本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者治療后CRP水平更低、NIHSS評分改善更顯著，提示疏血通注射液在缺血性腦卒中急性期能減輕炎癥反應、改善神經(jīng)功能，這一結(jié)果與劉淑芬等[15]的研究結(jié)果一致。在缺血性腦卒中的治療中，炎癥反應的緩解和神經(jīng)功能的改善是否與凝血功能的改變有關(guān)，還需要進一步的研究證實。

綜上所述，疏血通注射液在多項缺血性腦卒中患者治療研究中能有確切的療效，可能與其降低血凝塊形成的速率，改善炎癥反應，并保持血液低凝狀態(tài)有關(guān)。本研究為疏血通的臨床應用以及用于缺血性腦卒中的治療提供了重要依據(jù)。