腦鈉肽水平低于診斷閾值的終末期心衰患者的影響因素分析

章榮華，陳 丞，邵先安，朱先存，王 靜，葉長青

0 引 言

心力衰竭是多種心血管疾病的嚴重和終末階段，是全球慢性心血管疾病防治的重要內容。歐美流行病學數據顯示成人心衰患病為1%～2%[1]。心衰正嚴重威脅人類身體健康，具有較高的發病率和死亡率。由于心衰復雜的病理機制和表現異質性，因此對于早期識別心衰及采取合理治療措施顯得尤為重要。非侵入性診斷心衰的方法除了超聲心動圖以外，BNP/NT-proBNP是目前最有價值的心衰診斷生物標志物，可用于多種類型心衰(包括無癥狀性心衰、慢性失代償性心衰和急性失代償性心衰)的診斷[2]。當室壁張力升高時，刺激BNP基因高表達，大量合成BNP分泌入血。因此心室負荷和室壁張力的改變是刺激BNP分泌的主要條件[3]。血清BNP/NT-proBNP水平在一定程度上反映心力衰竭患者的嚴重程度及預后，患者的紐約心功能分級、舒張末壓、血流動力學紊亂程度均與之密切相關[4]。有研究顯示，BNP水平每升高100 pg/mL,死亡風險升高35%[5]。然而近年國內外相關文獻觀察到少部分終末期心衰患者腦鈉肽水平并不高，反而異常低，且增加了病死率[6]。目前針對這類患者的研究資料較少，本研究擬探究N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、腦鈉肽(BNP)水平低于診斷閾值的終末期心衰患者的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2018年8月至2021年12月解放軍聯勤保障部隊第九○二醫院心內科收治的153例慢性心力衰竭患者(NYHA Ⅲ～Ⅳ級)，所有患者均按照Framingharm診斷標準明確診斷為心力衰竭[7]。診斷要點：①左心衰竭：勞力性呼吸困難、咳嗽、端坐呼吸、夜間陣發性呼吸困難、心臟擴大、肺部啰音、奔馬律和肺靜脈淤血。②右心衰竭：靜脈壓增高(>16 mmHg)肝腫大、體位性水腫。紐約心臟病學會的心功能分級標準(NYHA)：Ⅲ級：患者有心臟病，以致體力活動明顯受限制。休息時無癥狀，但小于一般體力活動即可引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。Ⅳ級：患者有心臟病，休息時也有心功能不全或心絞痛癥狀，進行任何體力活動均使不適增加。將心功能Ⅲ～Ⅳ級定義為終末期心衰[7]。其中心功能Ⅲ級40例，Ⅳ級113例。按照中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)診斷標準[8]，合并高脂血癥者38例，非高脂血癥118例；按照腦鈉肽復合界值法[2](BNP<100 pg/mL、NT-proBNP<450 pg/mL(<50歲)、NT-proBNP<900 pg/mL(50～75歲)、NT-proBNP<1800 pg/mL(>75歲)；低于該診斷標準的定義為低腦鈉肽組共45例，高于該標準的定義為高腦鈉肽組共108例(BNP/NT-proBNP統稱為腦鈉肽)。排除標準：①瓣膜性心臟病患者；②有自身免疫性疾病或者原發性肝或腎臟疾病；③惡性腫瘤患者；④急性心衰患者；⑤使用沙庫巴曲纈沙坦鈉或重組人腦利鈉肽藥物患者；⑥急性肺部炎癥或慢阻肺急性發作期患者。本研究符合赫爾辛基宣言關于醫學研究的基本原則，并獲解放軍聯勤保障部隊第九○二醫院倫理委員會批準(批準號：2022-010)。

1.2 方法統計入組患者血常規、生化、BNP/NT-proBNP水平及心臟超聲參數。血清標志物檢測：入選患者在入院次日清晨空腹抽取靜脈血，檢測血常規、生化指標、BNP或NT-proBNP；化學發光法檢測BNP、NT-proBNP(其試劑盒分別由美國雅培公司及深圳新產業公司提供)。心臟超聲參數測定：使用彩色多普勒超聲診斷儀(PhILIPS EPIQ7公司)采用經胸骨旁左室長軸切面腔觀，測量左室舒張末期內徑(LVDd)、左室收縮末期內徑(LVDs)、左房舒張末期內徑(LADd)及左室射血分數(LVEF)。

1.3 統計學分析用SPSS 22.0統計軟件對數據進行統計分析。計數變量用例(%)表示，組間比較用卡方檢驗。非正態分布的計量資料以百分位數(四分位間距)表示，組間比較用非參數檢驗(U檢驗)，采用多因素Logistic逐步回歸分析腦鈉肽低于閾值的獨立危險因素，計算OR值及95%可信區間，以P≤0.05為差異有統計學意義(雙尾檢驗)。采用Spearman相關分析分別比較BNP/NT-proBNP與TC、LDL-C、TG之間的相關性。P<0.05表示兩因素存在顯著相關。

2 結 果

2.1 臨床基線資料比較2組患者的性別、年齡、合并癥(房顫、糖尿病)、血紅蛋白、腎功能、C反應蛋白差異均無統計學意義(P均>0.05),而在血脂、心功能分級及LVDd、LVDs、LADd、LVEF上差異有統計學意義(P均<0.05)。合并高脂血癥患者共38例(24.8%)，其中低腦鈉肽組20例(44.4%)，高腦鈉肽組18例(16.7%)，2組差異有統計學意義(P<0.001)。見表1。

表1 入組慢性心力衰竭患者的臨床基線資料比較

2.2 Spearman相關性分析將入選所有患者BNP/NT-proBNP與TC、TG、LDL-C 進行Spearman相關性分析顯示，NT-proBNP與TC(r=-0.3961,P<0.0001)、TG(r=-0.3145,P=0.0012)、LDL-C(r=-0.3923,P<0.0001)均呈顯著的負相關；BNP與TC(r=0.0244,P=0.8662)、LDL-C(r=0.0293,P=0.8400)相關性分析無統計學意義，與TG(r=-0.3050,P=0.0331)呈負相關。見圖1。

圖1 慢性心力衰竭患者BNP/NT-proBNP與TC、TG、LDL-C Spearman相關性分析

2.3 Logistic多因素回歸分析在低腦鈉肽組患者中，高脂血癥：OR=3.006，P<0.05；左房舒張末期內徑：OR=0.419，P<0.05。因此高脂血癥和小LADd是低腦鈉肽患者的風險因素。見表2。

表2 慢性心力衰竭低腦鈉肽組患者Logistic多因素回歸分析

3 討 論

本研究顯示，在153例心衰患者中，45例(29.4%)終末期心衰患者BNP/NT-proBNP低于心衰的診斷閾值。Bachmann等[9]報道心衰住院患者中，有0.1%至1.1%患者的BNP低于檢驗的極限。在心衰住院患者中，心臟結構/功能異常或血液動力學異常的患者中低水平BNP心衰患者比例分別為4.9%、14%和16.3%。Verbrugge等[10]研究發現在射血分數保留(HFpEF)心衰患者中腦鈉肽表現正常，與沒有心衰的患者相比，其死亡或心衰的再入院風險增加近3倍。文獻報道在擴心病終末期心衰患者中也存在低BNP現象，并發現BNP與死亡率的關系呈現U型趨勢，BNP<400 pg/mL或>3000 pg/mL全因死亡率增加，提示BNP水平極低的心衰患者同樣存在預后不良[6]。心衰患者中低BNP現象開始受到人們的關注。

由于血漿腦鈉肽濃度除了受心臟影響之外，還受其他因素的調節，比如年齡、性別、肥胖、腎功能不全等對血漿腦鈉肽濃度均有影響。隨著年齡增大而增高，但在肥胖患者中可能偏低[11]。正常女性BNP/NT-proBNP較男性高，可能與雌激素水平相關[12]。而本研究結果顯示腦鈉肽水平與血脂和左房內徑均存在一定相關性。本研究觀察到高脂血癥是腦鈉肽水平低于診斷閾值的終末期心衰患者的風險因素(OR=3.006，P<0.05)。本研究分別對TC、TG、LDL-C與BNP/NT-proBNP做了SPearson相關分析，發現這三個血脂指標與NT-proBNP均呈反比例關系。TC(r=-0.233,P=0.018)、TG(r=-0.239,P=0.015)、LDL-C(r=-0.209,P=0.034)均呈顯著的負相關。而BNP與血脂之間的相關性研究在日本的一項小樣本研究中首次報道了缺血性心肌病及心律失常患者中，TC、ApoA2, ApoB與BNP水平同樣呈負相關[13]。研究表明血脂代謝受固醇調節元件結合蛋白-1(SREBPs)的表達調控，它是體內一個重要的核轉錄調控因子，其過度表達將引起脂質代謝紊亂，使脂肪在非脂肪組織中過度累積，造成肥胖、胰島素抵抗的脂肪肝等代謝性疾病[14]；Park等[15]發現固醇調節元件結合蛋白-1(SREBPs)表達在心臟神經系統中同樣發揮調節作用，其降低將導致心臟副交感神經系統障礙。而自主神經功能失衡是心衰患者的重要特征之一，表現為交感神經活性過高和副交感神經活性受抑，心功能惡化導致BNP水平升高。因此PPARs-PTEN-PI3K/Akt-SREBPs信號通路可能在心功能與血脂之間起到橋梁作用。

本研究顯示,高腦鈉肽組LVDd、LVDs、LADd均較低腦鈉肽組偏高，其中小LADd(OR=0.419，P<0.05)是低腦鈉肽患者的風險因素。研究表明，在射血分數保留(HFpEF)患者在左心房容積指數(LAVi))與NT-proBNP相關[16]，左心房大小與BNP呈正相關[17]，LAVi在年齡>44歲舒張功能受損心衰患者中，左房直徑提示預后[18]。其可能的機制為左室舒張功能受損早期，左心房容積和直徑仍處于正常，但左室順應性降低，舒張末壓增高，左心室充盈壓相應增加，導致左心房后負荷加大，左心房發生重構，隨著左心房的增大，左心房受到牽張，BNP分泌量增加所致[19]。因此左心房的結構和功能可以反映左室舒張功能障礙心力衰竭患者的進程。而在低腦鈉肽組LVEF[66(57，71)%]明顯高于高鈉肽組[49(35，64)%](P<0.001)，表明腦鈉肽水平表現正常或偏低的心衰患者多數為射血分數保留心衰(HFpEF)，這與Verbrugge等[10]研究發現HFpEF患者腦鈉肽水平可以表現為正常的結論一致。文獻報道腦鈉肽缺乏可能原因一方面是HFpEF表現的心室肌細胞肥大，心室厚度增加，心肌細胞纖維化，心室不擴張，進展緩慢[20]。另一方面與肥胖、遺傳(NPPB基因中的多態性)、非洲血統、女性雌激素增加、胰島素抵抗、皮質醇增多癥和某些藥物(如螺內酯)等多種因素相關[21]。

本研究發現終末期心衰患者的BNP/NT-proBNP水平并不一定升高，有時低于診斷閾值，而這部分患者表現為高脂血癥以及左房舒張末期內徑小，因此對于具有以上臨床特征的心衰患者，其腦鈉肽(BNP/NT-proBNP)水平不能真實反映患者的心衰嚴重程度，需結合患者基礎疾病、臨床癥狀、心臟超聲等綜合判斷。且低腦鈉肽水平可能帶來一系列不良后果，如高血壓、水鈉儲溜和代謝不健康的脂肪組織增加，過多的胸壁和心外膜脂肪可增加心包的限制等[10]。這也強調了在臨床工作中對于腦鈉肽正常的心衰患者不容忽視。而血脂水平與BNP/NT-proBNP之間是否具有相互調控的作用，還有待進一步研究。本研究的局限性在于研究樣本量偏少，對病死率及預后未做進一步探究。以上結論有待在大樣本、長隨訪間期的臨床數據中進一步驗證。