阿爾茨海默病的多重迷失

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前不久，不滿60歲的科幻作家韓松在微博上透露自己可能罹患阿爾茨海默病（俗稱老年性癡呆，也稱失智癥），但還沒確診。他想趁記憶還沒有完全消失，記錄并分享自己的病程，讓更多人認(rèn)識(shí)并預(yù)防這種疾病。

目前，阿爾茨海默病是一種無(wú)法治愈的疾病，但通過對(duì)癥治療可以緩解癥狀。全球65歲以上的老年人中阿爾茨海默病的發(fā)病率為5%，85歲以上人群發(fā)病率超過30%。現(xiàn)在，全球約有5000萬(wàn)阿爾茨海默病患者，中國(guó)約有1000萬(wàn)患者，預(yù)計(jì)2050年全球阿爾茨海默病患病人數(shù)將超過1.3億。2017年全國(guó)精神疾病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)65歲及以上人群阿爾茨海默病患病率為5.56%，但是有些人在40多歲就可能發(fā)病。

今天，阿爾茨海默病面臨著多重迷失。首先，迷失體現(xiàn)在患者的癥狀上，如失去短期記憶、認(rèn)知能力衰退，患者逐漸在生活中迷失方向。其次，迷失也體現(xiàn)在對(duì)這一疾病的認(rèn)知和探索方向上，主要表現(xiàn)為有意無(wú)意的科研造假，導(dǎo)致研究者難以認(rèn)清這一疾病的病因，由此又導(dǎo)致了藥物研發(fā)和治療方式的停滯不前。

一人患阿爾茨海默病，全家都會(huì)受影響，無(wú)數(shù)家庭因此陷入生活的沼澤。全球醫(yī)藥領(lǐng)域的研究人員長(zhǎng)期投入大量時(shí)間和精力研究病因，希望在發(fā)現(xiàn)病因的基礎(chǔ)上研發(fā)藥物，甚至研制疫苗。遺憾的是，目前既沒有研發(fā)出有效藥物，更沒有疫苗，而且因?yàn)榉N種原因，對(duì)阿爾茨海默病的研究似乎走入了迷宮。

早期，有研究人員提出，阿爾茨海默病的病因是大腦中有tau蛋白和β淀粉樣蛋白（Aβ）的異常積累，導(dǎo)致患者產(chǎn)生神經(jīng)退行性癥狀，主要表現(xiàn)為記憶力衰退、行為異常。最早提出這個(gè)理論并得到學(xué)界認(rèn)可的是美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)的西爾萬(wàn)·萊斯內(nèi)。2006年，萊斯內(nèi)及其合作者在《自然》雜志上發(fā)表了一篇文章，指出阿爾茨海默病的病原體是β淀粉樣蛋白。他們通過研究一種轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)現(xiàn)，這種小鼠能夠大量產(chǎn)生β淀粉樣蛋白，這種物質(zhì)會(huì)在動(dòng)物的大腦中形成斑塊。此后，這種小鼠表現(xiàn)出類似癡呆的癥狀，因此認(rèn)定阿爾茨海默病的病因之一是大腦中有過多積聚的β淀粉樣蛋白。后來(lái)，這種小鼠成為常見的阿爾茨海默病研究模型，萊斯內(nèi)也成為了發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病病因的開山鼻祖之一。

不過，在此后的16年里，建立在這一理論基礎(chǔ)上的藥物研發(fā)和臨床治療遲遲未取得突破性進(jìn)展。今年7月，《科學(xué)》雜志發(fā)表了一個(gè)調(diào)查報(bào)告，指出萊斯內(nèi)及其合作者發(fā)表的20多篇論文中可能存在學(xué)術(shù)不端問題，其中就有2006年發(fā)表的關(guān)于阿爾茨海默病病因的開創(chuàng)性論文。

調(diào)查報(bào)告顯示，在萊斯內(nèi)已發(fā)表的數(shù)十篇論文中發(fā)現(xiàn)了篡改或重復(fù)的圖像以及可疑的數(shù)據(jù)。隨后，調(diào)查者把調(diào)查檔案寄給了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）。NIH已經(jīng)在阿爾茨海默病的病因和藥物研發(fā)上投入了數(shù)千萬(wàn)美元，但并未獲得突破性成果。大量的治療阿爾茨海默病的藥物是基于β淀粉樣蛋白假說(shuō)研發(fā)的，如Cassava Sciences公司研制的名為Simufilam的藥物，作用原理是抗β淀粉樣蛋白，而且已經(jīng)進(jìn)行到三期臨床試驗(yàn)。為此，調(diào)查人員呼吁停止該藥的研發(fā)，因?yàn)橛?800多名志愿者參與了Simufilam的藥物試驗(yàn)，他們會(huì)面臨副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)此，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主、美國(guó)斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家托馬斯·蘇德霍夫稱：“學(xué)術(shù)造假最直接、最明顯的損害是浪費(fèi)了研究機(jī)構(gòu)的資金和該領(lǐng)域研究者的時(shí)間和精力，因?yàn)槿藗儼堰@些結(jié)果作為實(shí)驗(yàn)研究的起點(diǎn)；最壞的影響可能是，誤導(dǎo)了全世界對(duì)阿爾茨海默病長(zhǎng)達(dá)16年的研究。”

不過，也有研究人員認(rèn)為，即便存在造假，涉嫌造假的論文也僅聚焦于Aβ-56。Aβ-56只是β淀粉樣蛋白的一種，并非是該領(lǐng)域研究最多和最徹底的β淀粉樣蛋白形式。雖然萊斯內(nèi)等人的論文引用量較高，但真正重復(fù)該實(shí)驗(yàn)的研究并不太多，因此，即便論文造假，對(duì)阿爾茨海默病相關(guān)研究的影響也很有限。

除了學(xué)術(shù)造假帶來(lái)的阻礙，迷失還體現(xiàn)在其他方面，如對(duì)阿爾茨海默病病因的不確定性上。最近，美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的海德博士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了對(duì)阿爾茨海默病研究的一項(xiàng)調(diào)查。該研究團(tuán)隊(duì)對(duì)1990年以來(lái)發(fā)表的20多萬(wàn)篇文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估，試圖梳理和了解與阿爾茨海默病相關(guān)的生物學(xué)通路的廣泛性和多樣性。研究結(jié)果讓海德團(tuán)隊(duì)感到既驚訝又沮喪。在至少5篇文獻(xiàn)中，幾乎所有的生物學(xué)通路（91%）都與阿爾茨海默病相關(guān)；在100多篇文獻(xiàn)中，近一半的生物學(xué)通路與阿爾茨海默病相關(guān)。另外，還有一些研究文章指出，代謝通路、膽汁酸分泌、膽堿能突觸、長(zhǎng)期抑郁、糖尿病等也與阿爾茨海默病相關(guān)。

不過，海德團(tuán)隊(duì)感到疑惑，很多文章中提出膽汁酸（膽固醇代謝的最終產(chǎn)物）分泌與阿爾茨海默病有關(guān)，但卻未能闡明膽汁酸與大腦中的神經(jīng)退行性病變有什么關(guān)系。更令人感到疑惑的是，臨床上可以根據(jù)大腦中的斑塊（β淀粉樣蛋白和tau蛋白）將阿爾茨海默病患者分為不同的亞型，然而，有些人大腦中的β淀粉樣蛋白病理特征非常明顯，但他們并未患病，完全可以正常思考。

海德團(tuán)隊(duì)提出的主要問題是，有數(shù)百條生物學(xué)通路與阿爾茨海默病有關(guān)，因而難以找到阿爾茨海默病唯一的或者至少相關(guān)性比較強(qiáng)的幾種致病因子（通路）。其他疾病可以通過重復(fù)驗(yàn)證找到致病病原體或致病原因，如庫(kù)魯病，是朊蛋白造成的；瘧疾，是瘧原蟲造成的。阿爾茨海默病背后似乎有成百上千種原因，這就導(dǎo)致難以確定其真正病因。

事實(shí)上，很多人的大腦中有阿爾茨海默病的病理特征，如存在β淀粉樣蛋白和tau蛋白，但他們并沒有喪失認(rèn)知功能，成功抵御了這種疾病。海德團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)約20條在阿爾茨海默病患者中總是被激活的生物學(xué)通路，它們與患者出現(xiàn)的阿爾茨海默病的病理特征無(wú)關(guān)。既然如此，為什么不去尋找β淀粉樣蛋白和tau蛋白以外的病因，并且把病因集中到唯一或較少的致病原上呢？

實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的標(biāo)準(zhǔn)。目前的情況表明，對(duì)阿爾茨海默病病因的探索陷入了困境，過去的一些理論可能誤導(dǎo)了研究人員，需要改變研究方向，與之相應(yīng)，藥物研發(fā)也要改變方向。當(dāng)然，也會(huì)有人堅(jiān)持過去的方向，那就應(yīng)當(dāng)通過不同方向的研究、實(shí)踐、競(jìng)爭(zhēng)，最終走出迷宮。如此，或許能為成千上萬(wàn)的阿爾茨海默病患者及其家庭帶來(lái)福音。