肌骨超聲評估幼年特發性關節炎疾病活動度的臨床價值

姚 婷 石 穎 張 燕 姜 攀

幼年特發性關節炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)是一組病因不明、具有高度異質性的以慢性滑膜炎為主要特征的最常見的兒童期慢性風濕性疾病[1]。目前JIA尚無治愈手段，持續的活動性疾病和未受控制的滑膜炎癥會引起關節結構進行性損傷，定期評估JIA患兒的疾病活動水平對于監測疾病的病程和指導治療至關重要[2]。近年來肌肉骨骼超聲(musculoskeletal ultrasound, MSUS, 以下簡稱肌骨超聲)已廣泛應用于成人類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)患者，用于檢測RA患者的滑膜炎、骨侵蝕等關節受累表現，且肌骨超聲半定量評分與臨床評估RA疾病活動度有良好的相關性[3]。目前肌骨超聲用于評估JIA的研究較少，主要為超聲檢查JIA的聲像圖特征及在JIA中的診斷價值[4]。有研究證實肌骨超聲可作為JIA早期診斷、評價疾病活動度及隨訪中評估療效的重要工具[5]。本研究應用肌骨超聲評估JIA疾病活動情況，旨在為臨床評估和隨訪JIA疾病活動度提供影像學依據。

資料與方法

1.臨床資料：選取2020年6月～2021年12月筆者醫院全科醫學科住院或門診收治的符合國際風濕病學會聯盟(International League of Associations for Rheumatology, ILAR) JIA診斷及分類標準的患兒35例，其中男性12例，女性23例，患者年齡1～16歲，平均年齡為9.54±4.57歲，最小起病年齡18個月，病程2個月～8年，其中少關節炎型21例，多關節炎型14例。排除標準：①全身型、與附著點炎癥相關的關節炎；②明確原因所致的關節腫脹，如感染、風濕病、創傷性關節炎等；③骨腫瘤者；④臨床資料不完善者。收集患兒的實驗室檢查結果，包括白細胞計數 (white cell count， WBC)、血紅蛋白(hemoglobin, Hb)、血小板計數(platelet count, PLT)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反應蛋白(C reactive protein, CRP)及細胞因子白介素(interleukin, IL)-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、干 擾 素-γ(interferon-γ, IFN-γ)。本研究已獲得筆者醫院醫學倫理學委員會批準(倫理審批號: 2021-YX- 172)，患兒家屬均簽署知情同意書。

2.超聲儀器與檢查：使用美國GE公司生產的LOGIQ E9型超聲診斷儀的線陣探頭[(6～15)MHz]，選擇肌肉骨骼條件。小兒風濕科醫生根據患兒的主訴和體格檢查確定受累關節，然后由經驗豐富的超聲科醫生對受累關節進行MSUS檢查。根據風濕病學結果測量 (Outcomes Measure in Rheumatology, OMERACT)兒科超聲工作組關節的標準化程序掃描[6]。掃描范圍包括JIA常見受累的四肢大關節，包括雙腕、肘、髖、膝、踝。記錄受累關節的聲像圖特征。

3.超聲半定量評分標準：OMERACT兒科超聲工作組定義了用于評估滑膜積液和滑膜增生嚴重程度的評分系統，灰階(grey-scale, GS)和能量多普勒(power Doppler, PD)信號超聲嚴重程度分級0～3級[7]。GS分級：0級為無滑膜積液或滑膜增生；1級為滑膜積液和(或)滑膜增生引起關節隱窩輕微改變；2級為滑膜積液和(或)滑膜增生引起關節隱窩中度改變；3級為滑膜積液和(或)滑膜增生引起關節隱窩重度改變；PD分級：0級為滑膜內未見多普勒信號；1級為滑膜內檢測到至多3處多普勒信號；2級為滑膜內檢測到3處以上多普勒信號，但血流信號<30%的滑膜區域；3級為滑膜內血流信號≥30%的滑膜區域。受累關節選擇GS+PD=GSPD值最高的關節作為指標關節，如果有兩個關節GSPD評分相同，選擇PD評分較高的關節作為指標關節。記錄52次就診指標關節的MSUS參數(GS、PD、GSPD)。

4.疾病活動指數評分方法：10處幼年關節炎疾病活動度評分(Juvenile Arthritis Disease Activity Score 10, JADAS10)由4個單獨的衡量指標組成[8]，包括①醫生對疾病活動的整體評估(0～10分)：采用10cmVAS直觀類比量表，0分無疾病活動，10分是疾病最大疾病活動；②父母/患兒對健康狀況的整體評估(0～10分)：采用10cmVAS直觀類比量表，0分極好，10分是極差；③活動性關節計數(0～10分)：指具有腫脹、壓痛或活動時疼痛、活動受限的關節數目，上限10個；④標準化ESR(0～10分)：計算公式為[ESR(mm/h)-20]/10，當ESR<20mm/h，ESR項目取0分，當ESR>120mm/h，ESR項目取10分。疾病活動度分組按照美國風濕病學會2021年JADAS10的臨界值分為非活動疾病、低度活動疾病、中度活動疾病和高度活動疾病，少關節炎的JADAS10臨界值分別為1.4、4和13，多關節炎的臨界值分別為2.7、6和17[2]。

4.軀體功能評估：兒童健康評估問卷(Childhood Health Assessment Questionnaire, CHAQ)用于評估JIA患兒的關節功能，包括日常生活的8個領域(穿衣梳妝、起立、進食、行走、個人衛生、伸手取物、抓握和活動)的30個問題。每一個問題都根據4分的利克特量表進行評分(完成無困難，完成稍困難，很困難但能完成，不能完成分別對應0、1、2、3分)，計算8個領域得分的平均值，分值范圍0～3分[9]。

結 果

1.JIA患兒超聲檢查結果：本研究納入35例患兒，共就診52次，共檢測115個關節，其中非活動疾病5例，9個關節，其中2個有關節積液；活動期疾病106個關節，低度活動疾病25個關節，中度活動疾病47個關節，高度活動疾病34個關節；共檢出關節積液74個(69.81%)，其中膝關節50個，踝關節12個，肘關節6個，腕關節5個，髖關節1個，平均深度為5.79±3.30mm；滑膜增厚47個(44.34%)，其中膝關節27個，踝關節10個，腕關節5個，肘關節4個，髖關節1個，平均厚度為3.97±2.33mm，增厚滑膜內可見血流信號21個(44.68%)；骨侵蝕2個(1.89%)。JIA患兒超聲圖像詳見圖1。

圖1 JIA患兒肌骨超聲圖像患兒，女性，13歲。多關節型(RF-)，累及左肘、雙髖、雙膝及右踝關節。A.右膝髕上囊積液；B.右膝髕上囊滑膜增生及滑膜內血流信號；C.右踝脛距關節骨侵蝕

2.半定量評分情況：52個指標關節中少關節炎型29個關節，多關節炎型23個關節；其中膝關節38個，踝關節6個，腕關節6個，肘關節2個。52個指標關節的GS、PD、GSPD的平均值分別為1.04±1.07、0.29±0.67、1.33±1.53。

3.定量評估：根據疾病活動度不同，對關節積液、滑膜增厚及多普勒血流信號進行定量比較。結果顯示，各組患兒關節積液深度、滑膜厚度比較，差異有統計學意義(P<0.05，表1)；而且疾病活動程度越高，關節積液及滑膜增厚程度越大；疾病活動期各組患兒滑膜炎(關節積液或滑膜增厚)及滑膜內血流信號的超聲檢出率組間比較，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表1 JIA活動期各組積液深度及滑膜厚度比較

表2 JIA活動期各組超聲表現檢出率比較[n(%)]

4.半定量評估：實驗室數據與MSUS參數、JADAS10評分之間Spearman相關分析顯示，WBC與PD、JADAS10評分呈正相關(P均<0.05)；Hb與PD、GSPD呈負相關(P均<0.05)；PLT、ESR、CRP、IL-6與GS、PD、GSPD及JADAS10評分呈正相關(P均<0.05，表3)。MSUS參數與JADAS10評分、CHAQ之間Spearman相關分析顯示，JIA患兒指標關節GS、PD與JADAS10評分呈中度正相關(r=0.687，P<0.001；r=0.538，P<0.001)，GSPD與JADAS10評分呈強正相關(r=0.725,P<0.001)；JIA患兒指標關節GS、PD及 GSPD與CHAQ呈中度正相關(均P<0.05，表4)。直線相關分析顯示JIA患兒JADAS10評分與CHAQ呈顯著正相關(r=0.638，P=0.000，圖2)。

表3 52次就診患兒實驗室數據與MSUS參數、JADAS10相關性分析

表4 52次就診患兒MSUS參數與JADAS10評分、CHAQ的相關性分析

圖2 JIA患兒JADAS10評分與CHAQ的相關性分析散點圖

討 論

ILAR定義JIA是一組病因不明，16歲以前起病、持續6周及以上且需除外其他疾病所致的關節炎[10]。JIA病理特征為慢性非化膿性滑膜炎，滑膜下組織充血水腫，大量血管內皮細胞增生，淋巴細胞和漿細胞浸潤，致使血管翳形成，關節軟骨和骨皮質進行性侵蝕和破壞，甚至導致關節畸形。為保證患兒生活質量，改善預后，減少致殘率，需對患兒疾病活動度進行準確評估，及時干預治療。臨床評估JIA疾病活動水平常用JADAS評分，在不同版本的評分中，JADAS10因其比其他版本更簡單且同樣有效被更廣泛地采用[2]。患兒關節運動減少、關節腫脹和疼痛會引起關節功能的下降，CHAQ被用于評估JIA患兒的軀體功能[9]。ILAR將JIA分為7個亞型，包括全身型、RF陰性或陽性多關節型、少關節型、與附著點炎癥相關的關節炎、銀屑病性關節炎及未分化的關節炎。因JADAS評分及臨界值適用于少關節型和多關節型，本課題僅研究少關節型和多關節型JIA患兒。

在臨床中雖然少關節型受累關節計數少于多關節型，但少關節型的疾病嚴重程度可能高于多關節型，因而使用受累關節的MSUS參數之和評估活動度可能會低估受累關節較少的亞型的疾病嚴重程度。Huang等[11]首次提出使用受累關節中GSPD評分最高的關節作為指標關節來評估JIA的疾病活動性，并表明單個指標關節肌骨超聲半定量評分系統具有良好的臨床應用價值。

研究表明，MSUS在關節炎癥早期可以檢測出關節積液、滑膜增厚和骨侵蝕等，并可對疾病活動度進行評估[5]。本研究中，MSUS對中、高度活動疾病患兒滑膜炎及滑膜血流信號的檢出率明顯高于低度活動疾病患兒，且患兒疾病活動度越高，關節積液和滑膜增厚程度越大，滑膜血流信號也越豐富，這與胡一宙等[12]研究結果一致，分析原因為中、高活動度JIA患兒病情程度較重，引起炎癥程度更重，關節疾病活動度與超聲定量評估具有一致性。有文獻報道，在臨床評估中肌骨超聲比體格檢查更容易發現亞臨床滑膜炎[13]。本研究中非活動期患兒可檢測到關節積液，筆者將在后續繼續觀察是否會復發并及時干預治療。

由于慢性炎癥通常會導致白細胞增多、貧血、血小板增多和ESR、CRP升高[11]。有研究表明，細胞因子表達水平的變化可進一步導致疾病活動[14]。本研究將WBC、Hb、PLT、ESR、CRP及細胞因子等實驗室檢查結果納入研究，為JIA評估提供客觀指標。本研究分析了實驗室數據與MSUS參數(GS、PD、GSPD)及JADAS10評分之間的關系，其中常見的炎性指標ESR、CRP與MSUS參數及疾病活動度呈中度正相關；IL-6與MSUS參數及疾病活動度顯著相關，提示它可能是JIA疾病活動的一個有價值的標志物，相關文獻也有類似報道[15]。

本研究進一步分析了MSUS參數與JADAS10評分、CHAQ之間的相關性，結果顯示，MSUS參數與JADAS10評分、CHAQ之間呈顯著正相關(P均<0.05)，其中GSPD與疾病活動度相關性比GS或PD更好，與文獻報道一致[11]。在所有指標中，雖然實驗室數據與JADAS10之間存在一定的相關性，但GSPD與JADAS10評分的相關性最好(r值最高)，這表明MSUS檢測疾病活動性比實驗室檢查更敏感。JIA疾病活動以JADAS10評分表示，身體功能以CHAQ表示。本研究分析了JADAS10評分與CHAQ之間的相關性，結果顯示二者呈顯著正相關(r=0.638，P<0.001)，說明醫生評估的疾病活動狀態與JIA患兒的功能殘疾相一致。

本研究的不足之處：①研究的樣本量較小；②本研究僅納入了少關節型和多關節型JIA進行研究；③本研究中，根據小兒風濕科醫生的建議僅對受累關節進行MSUS檢查，可能存在選擇性偏倚。

綜上所述，肌骨超聲可清晰地顯示JIA患兒的聲像圖特征，并可提示亞臨床滑膜炎。肌骨超聲定量及半定量評分系統在評估JIA患兒疾病活動度中有較好的臨床應用價值。