不伴高血壓病的動脈硬化性腦梗死患者腦微出血的危險因素分析

桂 千 馮紅選 盧艷麗 王媚瑕 侯曉夏 程慶璋 吳冠會

腦微出血(cerebral microbleeds，CMB)是常見的出血性腦小血管病，是由于腦內微小血管的滲漏導致的血管周圍組織少許含鐵血黃素沉積，是一種以微量出血為主要特征的慢性腦實質病變。病灶可分布于大腦皮質與近皮質白質區、基底核區與幕下結構等深部腦區，既往多認為無明顯臨床癥狀而缺乏關注。近年來，隨著影像學技術的改進，CMB成為研究熱點，發現其和精神障礙、步態障礙、智能減退有關，甚至可預測腦梗死后出血轉化的發生[1，2]。

CMB在腦梗死患者中常見合并存在。既往的研究已明確，高血壓病是CMB的獨立危險因素[3，4]。但臨床上相當一部分不伴有高血壓病的動脈硬化性腦梗死患者亦存在CMB[5,6]。因此，本研究旨在研究這部分患者發生CMB的危險因素，以及不同部位CMB組危險因素的差異，具有重要的臨床意義。

對象與方法

1.研究對象:選取2018年5月～2020年7月在蘇州市立醫院神經內科住院的腦梗死患者，共101例，其中，男性64例，女性37例，患者年齡42～85歲，均符合急性腦梗死的診斷標準[5]。依據頭顱MRI磁敏感加權成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)，分成CMB組35例和非CMB組66例；對35例CMB患者按CMB部位分為單純腦葉組19例，單純深部組11例。入組標準：①發病1周以內；②首發腦梗死患者；③TOAST分型為大動脈粥樣硬化(large-artery atherosclerosis,LAA)型(LAA組)及小動脈閉塞(small-artery occlusion,SAO)型(SAO組)腦梗死患者；④能配合完成頭顱MRI檢查，病史及資料齊全者。排除標準：①伴有高血壓病史及入院后確診高血壓病的患者；②既往有腦出血等出血性腦血管病史患者；③持續服用阿司匹林、華法林等抗栓藥物兩年及以上者；④伴有自身免疫性疾病、血液病及嚴重肝腎功能異常的患者。本研究經蘇州市立醫院本部醫學倫理學委員會批準(倫理審批號：L2018005)。

2.臨床資料收集:入院后，采集患者的病史，包括患者的性別、年齡、飲酒史、吸煙史及高血壓病史、糖尿病史、服用阿司匹林華法林等抗栓藥物史、腦卒中史等，并記錄NIHSS評分。第2天空腹靜脈抽血，包括糖化血紅蛋白A1c(glycated hemoglobin,HbA1c)、甘油三酯(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,LP-PLA2)、同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)等指標。估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, EGFR)按慢性腎臟病流行病合作工程組(CKD-EPI)公式計算[6]。在急診留觀時已檢測過的項目入院后不再重復檢測。

3.影像學資料收集:所有患者運用3.0T MRI檢查，序列包含T1加權像、T2加權像、抑水像、彌散加權像、磁敏感(susceptibility-weighted imaging，SWI)加權像。CMB病灶在SWI像上表現為均勻一致2～10mm的卵圓形低信號，并排除血管周圍間隙、鈣化、動脈末端分支的流空信號影、軟腦膜部位的含鐵血黃素沉積[1]?；颊逤MB病灶的部位分為腦葉組(分布在大腦皮質及皮質下白質區)和深部組(分布在胼胝體的白質區、基底核、丘腦、腦干、小腦等深部部位)。陳舊性腔隙性腦梗死的定義：將T1像呈低信號、T2像呈高信號、抑水像呈高信號、直徑<15mm的卵圓形或圓形病灶，診斷為陳舊性腔隙性腦梗死。依據抑水像呈現的高信號，應用Fazekas量表分別對腦室旁與深部腦白質進行評分，將二者得分相加。腦室旁：0分，無病變；1分，鉛筆樣或帽狀薄層病變；2分，光滑的暈圈樣病變；3分，腦室旁形狀不規則的高信號，并延續至深部白質。深部腦白質：0分，無病變；1分，病變呈點狀；2分，病變開始出現融合；3分，病變發生大面積融合。依據既往研究，無或輕度腦白質病變評分為0～2分，中重度則評分為3～6分，將評分0～2分定義為無腦白質疏松(leukoaraiosis，LA)，3～6分定義為存在LA[7]。影像學閱片由影像科副主任醫師按上述標準完成。

結 果

1.CMB一般情況：35例腦梗死患者發生CMB，66例未發生CMB， CMB的發生率為34.7%。共53個CMB病灶，其中腦葉區32個，深部21個。單純腦葉區發生CMB 19例(腦葉組)，單純深部11例(深部組)，腦葉+深部5例。單因素分析結果顯示，與非CMB組比較，CMB組年齡、LP-PLA2水平、HCY水平、LA的比例較高，EGFR水平較低，差異有統計學意義(P<0.05)，而性別、吸煙飲酒史、糖尿病史、HbA1c、TG、LDL-C、HDL-C、FIB、NIHSS評分、陳舊性腔隙性腦梗死的比例差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。單純腦葉CMB組與單純深部CMB組比較，所有因素比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)，詳見表2。

表1 CMB組與非CMB組比較

表2 單純腦葉CMB組與單純深部CMB組比較

2.CMB的多因素Logistic回歸分析：將表1單因素分析有意義的指標(年齡、LP-PLA2、HCY、EGFR、LA)作為自變量，以是否發生CMB為因變量，進行多因素Logistic回歸，結果顯示，年齡、HCY、LA是不伴高血壓病的動脈硬化性腦梗死患者發生CMB的獨立危險因素(P<0.05)，而LP-PLA2、EGFR與CMB均無相關性(P>0.05)，詳見表3。

表3 CMB的多因素分析

3.LAA型腦梗死患者與SAO型腦梗死患者CMB發生率比較：LAA型腦梗死患者38例(LAA組)，8例發生CMB，SAO型63例(SAO組)，27例發生CMB，SAO型腦梗死患者CMB發生率較高，差異有統計學意義(χ2=4.977,P=0.026)，詳見表4。

表4 LAA組與SAO組CMB發生率比較

討 論

Dar等[2]研究發現，CMB的程度與腦梗死患者出血轉化有關，CMB的存在影響著急性腦梗死患者抗栓治療的選擇。故研究腦梗死患者發生CMB的危險因素，可為降低腦梗死后出血轉化甚至腦出血的發生提供依據。既往部分關于CMB的研究采用MRI的場強較低，亦有采用梯度回波T2加權像檢測CMB的研究。有研究表明，MRI場強越高對CMB病灶識別越精確，且SWI序列檢測CMB較梯度回波成像敏感[8]。故本研究采用3.0T MRI SWI序列檢測CMB，影像學方法較精準。

張波等[4]與蔡乃青等[9]也進行了急性腦梗死患者伴CMB的研究，CMB的發生率分別為45%、54%，本研究CMB的發生率為34.7%，較上述比例偏低，可能與以下原因有關。首先，本研究排除了高血壓病人群，旨在研究高血壓以外的引起CMB的危險因素。其次，已發生腦梗死患者多在服用抗血小板聚集藥物，心房顫動患者大多行抗凝治療，抗栓藥物的使用勢必有增加CMB的發生率[10，11]。曹紅玉等[12]研究亦發現，持續服用阿司匹林≥2年是發生CMB的獨立危險因素，且服用阿司匹林時間越長，CMB程度越重。故本研究均為首發非心源性腦梗死患者，且排除了持續服用上述抗栓藥物兩年及以上者。

本研究發現，年齡、HCY、LA是不伴高血壓病的動脈硬化性腦梗死患者發生CMB的獨立危險因素。本研究入組患者雖不伴高血壓病史，但隨著年齡增長，患者血壓易波動，變異性大，另外，老齡患者腦血管病危險因素多，腦血管側支代償能力差，易發生腦小血管內皮病變，誘發CMB，本研究關于年齡與CMB關系的結論與國內外多項研究結果一致[3,4]。Wang等[13]研究了血壓正常的LAA型腦梗死患者，發現HCY與CMB的嚴重程度相關,高HCY血癥會引起大量蛋白質在內質網內錯誤折疊，發生應激反應，致使血管內皮細胞損傷凋亡、炎性反應等，從而增加CMB風險。Viswanathan等[14]研究認為，HCY與血漿β淀粉樣蛋白會相互作用，導致二者水平升高，產生神經毒性，引起腦微血管病變，發生CMB。本研究關于HCY與CMB關系的結果可能與上述機制有關。LA與CMB同屬于腦小血管病，Kawada[15]研究發現，LA發生越早，引起CMB的風險越大，其病理機制可能與腦慢性低或高灌注導致血-腦脊液屏障破壞或腦內血管反應性損傷有關。曹紅玉等[12]也研究發現，LA的嚴重程度與CMB的嚴重程度相關，LA可能引起腦內小血管管壁變薄，導致血液滲漏，支持本研究關于LA與CMB關系的結論。

本研究中CMB組與非CMB組比較，EGFR水平較低，但多因素分析比較，差異無統計學意義。這與蔡乃青等[9]的研究結論不盡一致，他們發現，低EGFR水平、長高血壓病程是腦梗死患者發生CMB的危險因素，腦和腎臟在長期高血壓的影響下有著相同的血流動力學特點。造成上述結論不一的原因考慮與本研究排除了高血壓病患者有關。同樣，多因素Logistic回歸在校正混雜因素干擾后，CMB組與非CMB組LP-PLA2水平比較，差異也無統計學意義，這與Shoamanesh等[16]研究結論一致。

腦梗死合并不同部位CMB患者危險因素差異仍結論不一。本研究單純腦葉CMB組與單純深部CMB組比較，所有因素比較差異均無統計學意義。Zhang等[17]運用3.0T梯度回波成像研究了急性腦梗死患者，結果發現，單純腦葉區CMB與高齡相關，單純深部CMB與平均動脈壓相關。Kim等[18]運用1.5T或3.0T梯度回波成像研究了急性腦梗死患者,發現抗凝劑的使用與腦葉區CMB有關，高齡及高血壓與深部CMB有關。Romero等[19]采用3.0T梯度回波成像研究了非腦梗死患者，發現LP-PLA2與深部CMB相關，LP-PLA2可能通過載脂蛋白E基因多態性參與CMB的發生。上述結論不一的原因可能為本研究均為腦梗死患者，且排除了規律服用抗栓劑及高血壓病人群，以及不同研究使用MRI的場強與序列不同。本研究同樣發現，SAO型腦梗死患者較LAA型腦梗死患者CMB發生率高，考慮原因為CMB屬于腦小血管病，這與Terasawa等[20]的結論相符。

綜上所述，急性腦梗死患者行MRI檢查時盡量采用場強高的設備，并需完善SWI像及抑水像，了解CMB及LA情況，亦需常規行HCY檢查，綜合評估CMB風險，對高HCY血癥患者應給予積極治療，并謹慎決定抗栓治療方案，降低腦梗死后出血轉化甚至腦出血的發生。當然，本研究也有一些不足，不適用于伴高血壓病及心房顫動的腦梗死患者，樣本量偏小，未對CMB的程度分級，需進一步擴大樣本量進行多中心研究。