甲狀腺功能亢進癥治療方法的個體化選擇

葉山東

中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)內分泌科，合肥 230001

甲狀腺功能亢進癥是由各種原因導致的甲狀腺上皮細胞合成和分泌增加導致循環甲狀腺素水平升高的一組疾病，其中最常見的病因為彌漫性毒性甲狀腺腫，又稱Graves病，簡稱甲亢。在過去的幾十年乃至今后一段時間，其經典而有效的方法仍是抗甲狀腺藥物、放射性131碘治療和手術治療等[1-5]，目前雖有一些方法在研發當中，但尚難以替代既往經典的治療方法。上述3種經典的治療手段雖然均有良好的療效，但均存在各自不同的缺陷，就個體而言，如何選擇一個相對合理有效的方法，需全面評估。

1 抗甲狀腺藥物(ATD)治療

ATD主要是硫脲類和咪唑類，目前在國內可獲得的藥物為丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲巰咪唑(MMI)。其治療的緩解率為50%～60%，尤其適合輕度甲亢、甲狀腺體積小以及促甲狀腺素受體抗體(TRAb)低滴度的患者，兒童和青少年甲亢可考慮首選，其復發率50%左右，尤其在TRAb持續高滴度、甲狀腺Ⅱ度以上腫大或減量就反復的患者中。在藥物選擇方面，一般推薦首選MMI，常用推薦劑量為每天15～30 mg,每天1～2次服用[6]。特殊情況下可考慮選擇PTU,如甲亢危象期、妊娠合并甲亢和服用MMI出現輕度過敏反應等。針對妊娠合并甲亢需要選擇藥物治療時，妊娠早期指南多推薦選擇PTU，但在妊娠16周后的藥物選擇，歐洲甲狀腺協會(ETA)建議[7]：如果妊娠16周后需要ATD，應考慮從PTU改為MMI，但美國甲狀腺協會和中華醫學會內分泌學會對此未做明確推薦[2，7]。

所有選擇ATD治療的甲亢患者，均應告知其可能的藥物不良反應并進行定期監測(尤其在起始治療3～6個月之內)，如過敏反應(輕度可不停藥，予抗組織胺藥物治療；持續輕微皮膚過敏:需停藥，換用另一種ATD或改用放射性131碘或手術治療；嚴重過敏反應：需停藥，不推薦用另一種ATD，應改用放射性131碘或手術治療；PTU引起的部分皮膚癥狀應排除血管炎可能)；血白細胞減少或粒細胞缺乏(發病為0.2%～0.5%，好發于服藥后最初2個月，MMI與劑量有關，PTU無劑量相關性，一旦發生應立即停藥并積極治療，一般預后良好，此后應采用放射性131碘或手術治療)和肝損害(發病率0.5%左右，兒童和青少年高于成年人[8]，PTU高于MMI，PTU肝損傷以肝細胞壞死性為主，MMI則以膽汁淤積性為主)等，其他少見或罕見的不良反應為ANCA相關性血管炎[9](主要見于PTU，尤其是長期使用的患者)、胰島素自身免疫綜合征(IAS，多為MMI所致)和間質性肺炎。

2 放射性131碘治療

自1942年Hamilton等報告采用放射性131碘治療甲亢以來，其已治愈成千上萬的甲亢患者。曾經的疑慮和顧慮如致癌、致畸、加重甲亢、誘發危象等已被否定；曾經的禁忌證已被放寬如：①年齡<25歲；②重度甲亢；③白細胞計數(WBC)<3.0 ×109/L；④有嚴重或活動性肝、腎疾病；⑤突眼。對重度甲亢、甲亢心臟病等要求用ATD控制甲亢后再用131碘治療等，目前也已被突破。目前的131碘治療甲亢的經驗和證據[2-5,10-12]顯示：131碘治療重度甲亢、甲狀腺腫大80 g以上的甲亢、甲亢心臟病或心力衰竭、甲亢合并白細胞血小板減少、原發性血小板減少性紫癜、肝損害、腎功能不全、黃疸、肝硬化、脾功能亢進合并全血細胞減少、浸潤性肺結核、1型糖尿病等，均安全有效，且一般無須一定先用ATD準備。其禁忌證僅限于妊娠和哺乳期女性患者、不能遵循放射性治療安全指導、合并或高度懷疑惡性甲狀腺腫瘤或未來 6個月內計劃妊娠的女性。

131碘治療甲亢后的主要并發癥是甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)，也是大家關注的焦點問題。有文獻報告早期(1年內)甲減約20%，以后每年增加2%～3%，10年后達80%左右[13]。現有的醫療水平無法避免和準確預測早發甲減的發生和自愈趨勢，其與劑量有一定關系。晚期甲減多為終身的，與劑量無明確關系[14]。目前多數專家[2,10-11]認為采用131碘治療是盡早治愈甲亢、縮短甲亢持續時間而不是避免甲減的發生，甲減是131碘治療的一種轉歸或是期望的結局，已成為公認的131碘治療目標要求。大劑量比小劑量的131碘治療能更快實現甲亢治愈[2]，從而降低甲亢相關的病死率，但是大多數患者會發生治療后甲減，需要個體化劑量的甲狀腺激素終生替代，這種療法既解決了甲亢的治療問題，也最大限度降低了甲減相關性疾病發生率。131碘治療前應充分告知患者并簽署知情同意書。

3 手術治療

手術治療甲亢效果確切，起效快，但仍有一定的復發率，且存在難以完全避免的手術并發癥(如永久性甲減、甲狀旁腺功能減退、喉返神經損傷和手術后的局部出血)和手術帶來的局部不適。目前一般不常規推薦手術治療甲亢，但對以下患者可考慮選擇[2]：對周圍臟器有壓迫或胸骨后甲狀腺腫、疑似與甲狀腺癌或甲狀旁腺功能亢進并存、兒童甲亢ATD治療效果差者、妊娠期ATD控制不佳者，可在妊娠中期手術治療。并強調手術治療甲亢應由熟練的專科外科醫生操作，以盡可能減少并發癥的發生。美國甲狀腺協會有關甲亢治療方法的選擇[2]見表1。

表1 美國甲狀腺協會有關甲狀腺功能亢進癥治療方法選擇的個體化推薦[2]

4 其他治療方法

碳酸鋰可抑制甲狀腺素的釋放，小劑量可用于治療甲亢，尤其是在ATD治療出現粒細胞減少而不能應用時或甲亢手術前準備時，一般不作為甲亢治療的常用藥物。近期國內不少醫院開展了甲亢熱消融治療并取得中短期的良好療效，安全性也得到證實，但目前仍缺少中長期療效的評估。此外，如何精準保留甲狀腺體積、術后藥物管理、熱消融治療術后免疫反應的觀察等問題尚需進一步探索，目前不常規推薦作為甲亢的治療手段[15]。其他一些新型處于研發和試驗的藥物也在開發中[16]，如通過耗竭B細胞(CD20單克隆抗體-利妥昔單抗)、阻斷B淋巴細胞激活或活性(抗CD40單克隆抗體-伊斯卡利單抗)、抑制B細胞增殖和分化(阻斷B細胞激活因子)、阻止免疫球蛋白再循環(FcRn療法)和TSHR多肽或阻斷抗體(阻斷TSH受體的激活)等，上述方法均具有一定的療效或某些方面的優點，但其遠期安全性和療效尚待觀察和證實。

總之，自20世紀40年代以來，ATD、放射性131碘和手術一直是治療甲亢的主要手段，沒有發生實質性改變，就每個甲亢的個體而言需根據其具體情況而合理選擇，其中每種方法都是有效的，需充分就有效性、安全性和不良反應等方面和患者進行溝通，然后合理選擇。