風濕骨痛藥治療風濕病臨床療效的Meta分析

賀明玉，劉健，孫艷秋，陳曉露，陳柳影

1.安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕免疫科，合肥 230031；2.國藥集團精方(安徽)藥業股份有限公司

風濕病是因人體正氣不足，風寒濕熱等外邪侵襲人體，閉阻經絡，氣血運行不暢所導致的疾病，以肌肉、筋骨、關節發生重著、酸痛、麻木、屈伸不利，甚或關節腫脹、僵硬變形為臨床特征，輕者病在肢體，重者則侵襲臟腑[1]。西醫學中的類風濕關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎等風濕性疾病都屬風濕病范疇[2]。風濕骨痛藥由制川烏、制草烏、甘草、麻黃、紅花、木瓜、烏梅組成，具有溫經散寒、通絡止痛的功效，臨床用于治療風濕病寒濕痹阻證。近年來大量研究證實風濕骨痛藥可有效治療風濕病，但仍缺乏循證醫學評價。故筆者搜索整理有關風濕骨痛藥治療風濕病隨機對照研究的文獻，對風濕骨痛藥治療風濕病的療效進行系統評價和Meta分析，從而系統評估風濕骨痛藥治療風濕病的療效，以期為風濕病中醫藥臨床治療提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)研究對象：風濕病患者(包括類風濕關節炎、骨關節炎)；(2)研究類型：風濕骨痛治療風濕病的隨機對照試驗(RCT)；(3)干預方法：對照組為西藥干預，治療組采取風濕骨痛治療或在對照組條件上增加風濕骨痛治療；(4)結局指標：臨床療效、紅細胞沉降率(ESR)、關節疼痛、關節腫脹、健康評估問卷(HAQ)。

1.2 排除標準 (1)動物實驗；(2)對照組療法包含風濕骨痛治療；(3)全文無法獲取或數據無法提取、不完整或有嚴重錯誤的研究；(4)無以上結局指標的研究；(5)綜述、個案、理論文獻；(6)重復發表或數據重復的研究(前者保留第1篇，后者保留數據最全的1篇)。

1.3 檢索策略 檢索中國知網數據庫(CNKI)、維普全文數據庫(VIP)、萬方數據知識服務系統(WanFang Data)等，檢索從該數據庫建立到2022年1月31日的文獻。

1.4 數據庫檢索詞 檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，中文檢索詞主要為“風濕病，痹證”“類風濕關節炎”“骨關節炎”；“風濕骨痛，風濕骨痛膠囊，風濕骨痛片”等；“RCT，隨機，隨機對照”等。

1.5 文獻篩選與資料提取 由2位研究者根據納入和排除標準獨立篩選文獻，排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文進行復篩，以確定最終是否納入。如2人在交叉核對文獻遇到分歧，可通過討論或選擇由第三方裁決。建立Excel軟件編輯信息提取表。

1.6 納入研究的方法學質量評價 2位研究人員依據Cochrane手冊推薦的RCT偏倚風險評估工具獨立分析，再交叉核對結果，評價內容主要包含包括①Random sequence generation(selection bias)；②Allocation concealment(selection bias)；③Blinding of participants and personnel(performance bias)；④Blinding of outcome assessment(detection bias)；⑤Incomplete outcome data(attrition bias)；⑥Selective reporting(reporting bias)；⑦Other bias。最終對文獻做出“偏倚風險低”“偏倚風險高”“偏倚風險不確定”的判斷。

1.7 統計分析 使用RevMan 5.3分析納入的指標，對各RCT結局指標的異質性分析：P>0.1表示研究間無統計學異質性，反之則存在異質性；當I2>50%則存在異質性，反之無異質性。若存在異質性，則采用隨機效應模型；若無異質性，則采用固定效應模型。存在明顯異質性時，將納入研究逐個剔除，若評價結果未出現顯著性改變，提示結果較為穩定可靠。若評價結果出現顯著性改變，提示其異質性來源可能為該剔除文獻。計量資料，若各RCT結局指標測量方法與單位相同則采用均數差(MD)，若指標測量方法不同則采用標準化均數差(SMD)。計數資料以比值比(OR)為效應統計量。各效應量采用95%可信區間(CI)，檢驗水準為α=0.05。當納入指標文獻數大于或等于9篇時，做漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選 初檢中文文獻共獲得38篇，經2人審查，最終納入9篇RCT文獻[3-11]，包括874例患者。

2.2 納入的9篇RCT文獻基本特征 見表1。

表1 納入的9篇RCT文獻基本特征

2.3 納入文獻質量評價 納入的9篇文獻均為RCT研究，其中5篇文獻[5，7-9，11]試驗在序列產生過程中提及使用隨機法，其余未對分組方法進行詳細說明。隨機分配方案隱藏和盲法均未提及。選擇性報告研究結果方面，采取文獻方法學部分與結果部分相對照的方式進行判斷，9項研究均進行了完整報告。暫未發現選擇性報告和其他偏倚。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效評價 9篇文獻[3-11]均報道了臨床療效結果，治療組437例，對照組437例，共874例患者。各研究間具有同質性(P=0.15，I2=33%)，故采用固定效應模型分析。分析結果顯示，與對照組比較，風濕骨痛藥在改善風濕病患者臨床療效上優于對照組，差異有統計學意義(OR=3.58，95%CI：2.35～5.46，P<0.01)。見圖1。

圖1 風濕骨痛藥治療風濕病患者效果的Meta分析

2.4.2 ESR評價 3篇文獻[4，7，11]報道了ESR結果，治療組119例，對照組129例，共239例患者。各研究間有明顯異質性(P<0.001，I2=97%)，故采用隨機效應模型分析。分析結果顯示，與對照組比較，風濕骨痛藥在降低風濕病患者ESR上優于對照組，差異有統計學意義(SMD=-3.06，95%CI：-5.13～-0.99，P<0.01)。見圖2。

圖2 風濕骨痛藥降低風濕病患者紅細胞沉降率的Meta分析

2.4.3 關節疼痛評價 4篇文獻[4，7，9-10]報道了關節疼痛結果，治療組169例，對照組155例，共324例患者。各研究間有明顯異質性(P<0.001，I2=96%)，故采用隨機效應模型分析。分析結果顯示，與對照組比較，風濕骨痛藥在緩解風濕病患者關節疼痛上優于對照組，差異有統計學意義(SMD=-2.99，95%CI：-4.60～-1.38，P<0.01)。見圖3。

圖3 風濕骨痛藥緩解風濕病患者關節疼痛的Meta分析

2.4.4 關節腫脹評價 4篇文獻[4，7，9-10]報道了關節腫脹結果，治療組169例，對照組155例，共324例患者。各研究間有明顯異質性(P<0.001，I2=98%)，故采用隨機效應模型分析。分析結果顯示，與對照組比較，風濕骨痛藥在緩解風濕病患者關節腫脹上優于對照組，差異有統計學意義(SMD=-6.31，95%CI：-9.56～-3.07，P<0.01)。見圖4。

圖4 風濕骨痛藥緩解風濕病患者關節腫脹的Meta分析

2.4.5 HAQ評價 3篇文獻[4，6，11]報道了HAQ評分結果，治療組168例，對照組167例，共335例患者。各研究間有明顯異質性(P<0.001，I2=97%)，故采用隨機效應模型分析。分析結果顯示，與對照組比較，風濕骨痛藥在改善風濕病患者HAQ評分上優于對照組，差異有統計學意義(SMD=-3.63，95%CI：-5.67～-1.58，P<0.01)。見圖5。

圖5 風濕骨痛藥改善風濕病患者健康評估問卷評分的Meta分析

2.5 發表偏倚分析 納入研究的臨床療效指標文獻數大于9篇，故做漏斗圖分析是否存在發表偏倚。以納入研究的臨床療效為指標，以其OR值為橫坐標，以其SE(log[OR])值為縱坐標繪制倒漏斗圖，可見圖形并不完全對稱分布，提示存在一定的發表偏倚。見圖6。

圖6 風濕骨痛藥治療風濕病患者臨床療效的倒漏斗圖

3 討論

風濕病發病是內外因相互作用結果，其內因是諸虛、正氣不足，其中脾虛是主要方面，外因是風、寒、濕、熱等邪氣侵襲；痰瘀互結是其發生的病理關鍵。病機是本虛標實、虛實夾雜，脾虛為主要病機特點。寒濕痹阻證為其主要證型。目前，西醫大多采用糖皮質激素、非甾體抗炎藥以及免疫抑制劑等控制疾病進展，長期服用，不良反應較明顯[12-14]。中醫治痹，主張辨證論治，聯合配伍，可有效緩解風濕病患者的臨床癥狀，延緩病程發展，提高患者生活質量[15]。

風濕骨痛藥由制川烏、制草烏、紅花、木瓜、烏梅、麻黃、甘草7味藥組成。制川烏、制草烏為大辛燥熱之品，有較強的祛風除濕，散寒通痹的功效，故合用為本方之君藥。麻黃辛溫，發汗解表，助君藥散寒邪，利關節為臣藥。木瓜、烏梅味酸入肝，有柔肝舒筋之效，且能制約君藥燥熱之弊，紅花味辛能散能行，有活血祛瘀，通絡止痛之功效，以上三者共為佐藥。甘草既能調和諸藥，又能制君藥之毒性，為本方之使藥。諸藥合用共奏溫經散寒，通絡止痛之功效[16-18]。研究發現，風濕骨痛藥可通過抑制有絲分裂原活化蛋白激酶、核因子κB、活化蛋白-1和蛋白激酶B的活化，減少炎癥介質的產生[19]。臨床研究[20-21]發現，風濕骨痛藥可有效緩解患者炎癥反應，減輕疼痛、腫脹表現。近年來，隨著傳統醫學的不斷發展，風濕骨痛藥對風濕病的治療引起越來越多的關注。為系統評估風濕骨痛藥治療風濕病的療效，筆者通過搜索整理大量隨機對照研究的文獻，對風濕骨痛藥治療風濕病的療效進行系統評價和Meta分析。

本次系統評價和Meta分析結果表明：風濕骨痛藥在提高臨床療效、降低ESR、改善關節疼痛、腫脹癥狀及HAQ評分等方面存在顯著優勢，且效果優于對照組中使用的糖皮質激素、免疫抑制劑等常規西藥療法。本研究尚存在不足之處。第一，風濕骨痛藥治療大樣本，多中心的RCT研究較少。大部分試驗存在研究時間短、結局指標不完善等問題，有待更多高質量RCT加以驗證。第二，納入研究均未采用分配隱藏和盲法，方法學質量欠佳。第三，灰色文獻、增刊等文獻的缺失可能對結論存在部分影響。對此，下一步可實施大樣本，多中心，隨機、雙盲、雙模擬的高質量風濕骨痛藥干預風濕病的RCT研究，以期為風濕病中醫藥臨床治療提供更加穩信可靠的高級別的循證學依據。