基于SOI微劑量實驗測量技術的研究現狀與展望

閆學文，李 華，李德源，李 會，牛蒙青，喬 霈

(中國輻射防護研究院，太原 030006)

輻射生物效應取決于電離輻射在生物組織內微觀尺度下沉積能量的分布以及由此而引起的復雜生物學過程，其本質可以歸結為兩類最為基本的作用機制：(1)電離組織細胞的DNA分子或關鍵部件導致直接損壞組織細胞；(2)電離細胞中水分子產生的水自由基構成的有毒物質間接損壞組織細胞[1-3]。

由于宏觀劑量只能給出生物組織吸收劑量在宏觀大尺度的平均值，當組織對特定電離輻射產生大小為D的吸收劑量時，組織中的不同細胞所受的輻射程度是不同的，基于宏觀大尺度統計平均值的吸收劑量無法體現這種微觀作用的隨機性。

因此，輻射對人體造成的生物效應并不能通過宏觀吸收劑量來度量，故而在揭示輻射生物效應的微觀本質時宏觀劑量學量是不適用的?？紤]到細胞是人體最基本的組成單元，因此開展細胞尺度的微劑量學研究[4-5]至關重要。

1 微劑量學研究對象

微劑量學研究的關鍵是不同電離輻射在微觀尺度上的能量沉積分布以及由此導致的生物學效應。X射線和γ射線具有很強的穿透性，因而其在穿過細胞時產生的電子不容易在細胞的某一部位(如細胞核)形成較大的能量沉積，大多數稀疏電離或激發事件僅能引起DNA分子的單鏈斷裂(SSB)。由于X射線和γ射線誘發DNA分子的SSB容易被修復，所以其導致的微觀生物學效應較小。而質子、α粒子以及中子間接產生的重帶電粒子一旦擊中細胞核，即可形成較大的電離離子群，其在細胞核的某一部位能量沉積相當可觀，能夠產生不可修復的DNA損傷，由此類微觀輻射損傷產生的生物學效應不可忽視。因此，微劑量學研究的輻射類型主要是針對質子、重離子和中子在內的一些高傳能線密度(LET)粒子[6-9]。

2 微劑量測量手段

早在1946年D.E.Lea[10]指出電離輻射的能量沉積微觀分布在生物效應研究中的重要性以來，世界上許多國家都相繼開展了微劑量測量方面的研究。到目前為止，主要發展了兩種微劑量測量裝置。

(1)組織等效正比計數器(TEPC)：屬于氣體探測器，以厘米量級的靈敏體積模擬微米量級體積的微觀組織，發展時間較長，測量技術較為成熟。具有組織等效的優勢，但存在著空間分辨率低、僅能通過壓縮氣體模擬單個細胞、壁效應明顯、供氣裝置繁瑣和需高壓偏置等諸多缺點[11-13]，這就限制了其應用范圍。

(2)SOI微劑量計：屬于半導體探測器，通過將硅半導體蝕刻成細胞大小的敏感單元來記錄輻射粒子在其中的能量轉移和沉積。雖不具備組織等效的特點，但具有空間分辨率高、響應快、輸出信號強并且能從物理層面真實模擬細胞尺度的[4,14]的突出優勢。

本文對TEPC在微劑量測量中的應用做了簡要敘述，重點分析SOI微劑量計物理結構的發展及在微劑量測量方面的應用以及存在的問題。

3 TEPC測量技術

根據Fano定理[15-16]，初級輻射和次級輻射與物質內原子的作用不會受其密度影響。所以，用正比計數器測量線能的概率密度分布時，可以在非常大的電離室空腔內填充密度極低的組織等效氣體(一般是甲烷或者丙烷)來模擬組織在其很小的微觀體積內線能的分布。

早在20世紀50年代，Rossi和他的同事首先利用低密度組織等效氣體，放大模擬微觀小體積的原理設計了微劑量實驗裝置，稱為Rossi型TEPC[17]。隨著微劑量學理論的發展及其在內照射劑量測量中的應用，相關實驗測量設備也在不斷完善。典型的TEPC結構如圖1[18]所示。

圖1 典型的TEPC結構Fig.1 Typical structure of TEPC

在內照射微劑量實驗研究中，人們比較關心沉積核素發射的帶電粒子在微尺度范圍內能量沉積的統計規律，必須盡可能避免因測量設備壁效應引起的能譜畸變，因此出現了無壁TEPC[17]。無壁TEPC的特點是采用較少的固體壁材料或不用任何固體壁材料而采用場強來限定計數器的靈敏體積。國際上早在20世紀七、八十年代就已經研制出了性能較好的無壁TEPC[19-20]，而國內在80年代后期至今一直在對無壁TEPC做改進工作，例如1984年北京放射醫學所鄭文忠團隊[17]就研制成功了圓柱型無壁TEPC，分辨率高于美國遠西公司生產的LET-SW1/2管。到了20世紀90年代末期，中科院近代物理研究所黨秉榮團隊[21]為模擬荷能重離子在等效生物組織中徑跡和能量沉積分布，研究設計并制造了無壁正比計數器研究了系統電壓和TEPC分辨率的關系。再到后來，2020年海軍工程大學Zhu Min團隊[22]研制了球形TEPC并實驗獲得了Cf-252源的微劑量光譜。

為滿足高注量率輻射場測量要求，1997年歐洲核子中心的F.Sauli等[23]將氣體電子倍增技術(GEM)應用于TEPC，解決了微型氣體探測器容易斷絲報廢的缺點，降低了微型TEPC的加工難度，并提高了計數率和抗輻照性等性能。之后荷蘭代爾夫特理工大學[24-25]、美國格魯亞科技大學[26]根據GEM-TEPC原理相繼開發了單室和多室結構的TEPC，并對其性能進行了測試，中國原子能科學研究院[27]也正在進行相關工作的研究。

隨著微納工藝的進步，2004年意大利帕多瓦大學Nardo等人[28]開發的微型TEPC，僅有2.7 mm的外徑，具有更低的累積注量率。此外，由于整體尺寸只有幾mm，所以具有高空間分辨率。但這種mini-TEPC需連續供氣，以確保穩定的氣體增益。正因為繁瑣的輔助氣體流動設備以及mini-TEPC相關數據的處理需要耗費大量的精力，阻礙了其廣泛應用。2019年，Conte等人[29]對mini-TEPC進行了改進，新的TEPC具有約0.6 mm3的靈敏體積，最重要的是以密封方式運行，不需要連續的氣流供給。經測試，在靈敏體積內充入丙烷氣體4個月后氣壓只減小3%，且測得的微劑量譜與4個月前測量得到的微劑量譜一致。因此，這種改進的mini-TEPC為微劑量的實驗測量提供了一種解決方案。

但受限于測量方法，TEPC測量技術需要高壓以及繁瑣的供氣裝置，無論在哪方面改進TEPC，均不會改變這一特性，因此在應用上仍受到一定限制。

4 SOI微劑量測量技術

SOI微劑量計的概念是由澳大利亞伍倫貢大學醫學物理中心科研團隊中的Bradley博士在1998年提出，并在該團隊幾代研究人員的不懈努力下取得一系列重要成果。

該技術采用的探測單元為硅半導體，由于硅不是組織等效的，因此在這方面不如TEPC，但在其余很多方面優勢明顯，比如分辨率高、響應快、輸出信號強等。到目前為止，各國研究人員對SOI微劑量測量技術在物理結構設計，中子、質子及重離子微劑量測量以及組織等效轉換方面均開展了一系列研究工作，以下對這三方面內容做詳細介紹。

4.1 物理結構

通過文獻檢索，發現到目前為止，澳大利亞伍倫貢大學在SOI微劑量計物理結構方面的研究處于引領地位，其余科研機構對SOI微劑量計性能的研究基本都是基于伍倫貢大學研制的各代樣機。該科研團隊一共設計了五代樣機，每一代產品都對上一代做出了一定的改進，性能進行了優化，主要關注的性能為電荷收集效率的提升與電荷串擾的抑制。

4.1.1第一代SOI微劑量計

1998年Bradley博士提出并設計了基于微米級硅敏感體積(SV)的微劑量計。模擬多個細胞的硅SV陣列型微劑量計是在SOI襯底上制造的，平面SOI器件是由一個二維的30 μm×30 μm的二極管陣列組成，該陣列由細長的平行六面體形狀的微米級SV組成，采用陶瓷DIL封裝。由于其結構中的SiO2絕緣層，避免了任何電荷在有源SOI層下面的聚集，具體結構如圖2[30]所示。

圖2 第一代SOI微劑量計物理結構Fig.2 The physical structure ofthe first generation SOI microdosimeter

這種設計產生了靈敏的、厚度明確的體積單元，但經過對中子和重離子的響應測試以及對其電荷收集率的研究[31-32]，發現由于平面型的圓柱SV內電場的橫向分布和電荷從外部擴散到SV內等原因導致單個SV內的能量沉積不明確，嚴重影響了SOI微劑量響應的準確性。

4.1.2第二代SOI微劑量計

2009年伍倫貢大學的Ziebell和新南威爾士大學的Lai在最初的結構設計上做出了進一步改進，發展了第二代SOI微劑量計。第二代SOI微劑量計也是基于平面型SV設計的，具體改進是在平面SV的外圍增加了一個保護環以抑制電荷的橫向串擾，并通過鋁母線將所有的SV連接成兩個平行的奇數和偶數陣列。這種雙通道讀出改進了對同一LET不同高能離子的相對生物效應(RBE)的識別，具體結構如圖3(左)[33]所示。

但是通過鋁母線將SV并聯時受制于加工工藝，導致鋁母線的寬度不能加工到很窄，以至于在加工過程或者是焊接過程中會出現鋁母線斷裂的情況，這就導致了SV之間失去電連接，輸出信號減弱，影響測量結果。

為解決以上問題，2007年Ziebell等人[34]對第二代SOI微劑量計做了改進。為消除SV之間橫向擴散電荷被收集的可能，采用了新的工藝，將平面型SOI襯底通過蝕刻產生凸起的臺面型SV結構，使得每個臺面與周圍材料物理隔離，具體結構見圖3(右)。后續使用澳大利亞核科學技術組織(ANSTO)重離子微探針對該裝置的電荷收集特性進行了實驗測量，結果表明改進的SOI微劑量計基本實現了100%的電荷收集效率。但與第二代SOI微劑量計存在相似的問題，當連接電極的鋁母線在每個SV的陡峭的臺面結構上提升時有時會被損壞，這就導致了SOI陣列中SV收集的電荷不能達到100%的輸出，或者限于加工工藝，電荷輸出率會更低。

圖3 第二代SOI微劑量計物理結構[33](左)，改進的第二代SOI微劑量計結構[34](右)Fig.3 The physical structure of the second generation SOI microdosimete[33](left);The structure of the improved second generation SOI micro dosimeter[34](right)

國內方面，2012年西安交通大學劉書煥團隊[35]根據國際上對改進型第二代SOI微劑量計的研究進展，采用數值模擬軟件TCAD對影響SOI-PIN微劑量探測器靈敏區電荷收集特性的主要因素進行了模擬與分析，結果顯示填加保護環的結構可以抑制部分電荷串擾。

4.1.3第三代SOI微劑量計

鑒于第二代SOI微劑量計SV收集的電荷最終有效讀出不高，研究人員一直在努力開發一種沒有互連問題的3D SV陣列，且具有100%有效讀出的大面積微劑量計。

2012年伍倫貢大學的Jayde博士[36]基于前兩代SOI微劑量計設計了第三代物理結構。該劑量計是在一個大面積、高電阻率的n型SOI襯底上制備的，具體物理結構設計如圖4所示。

圖4 第三代SOI微劑量計拓撲圖[36]Fig.4 The physical structure of the thirdgeneration SOI microdosimeter[36]

這種結構有效解決了SV電極互連問題，使得電荷的有效讀出基本達到了100%，但引發了另外的問題。雖然采用高電阻率的襯底對抑制電荷串擾起到了一定的作用，但沒有明確的物理隔離，相鄰SV之間嚴重的電荷串擾只是得到進一步抑制，而沒有得到徹底解決。因此，研究人員也意識到只有物理隔離才能解決電荷收集問題。

4.1.4第四代SOI微劑量計

隨著微尺度蝕刻技術的提升，2014年伍倫貢大學研究團隊中的Guatelli博士在第四代微劑量計中采用了溝槽形式，俗稱“橋式”劑量計，形成了SV的半隔離狀態，具體結構如圖5[37]所示。該技術蝕刻產生直的平行六面體形狀的SV，同時在SV之間留下薄的硅橋來支撐鋁母線，這項新技術提供了一個定義良好的微米級三維空間矢量幾何形狀。

圖5 第四代SOI微劑量計物理結構[37]Fig.5 The physical structure of the fourthgeneration SOI microdosimeter[37]

通過用5.5 MeV的氦離子研究第四代“橋式”微劑量計的響應[11]，結果顯示“橋式”微劑量計中正方形敏感區域中電荷收集效率接近100%，仍然可以從附著在SV上的橋區觀察到一些橫向電荷收集。這就說明 “橋式”微劑量計的設計雖然已經通過蝕刻技術將各SV連接區域的大部分硅去除，但在SV連接的橋區仍然存在橫向電荷串擾。

4.1.5第五代SOI微劑量計

通過前三代SOI的發展，證明基于平面技術的硅微劑量計存在不可避免的橫向電荷擴散問題，第四代“橋式”微劑量計的半物理隔離狀態導致其連接區域也無法避免橫向電荷串擾，足以說明只要SV之間沒有做到真正的物理隔離，必然會引起橫向電荷的擴散。

2014年Tran博士在改進的第五代結構中設計了“蘑菇”狀形態，做到類細胞陣列的完全物理隔離，具體結構見圖6[38]所示。這種新設計由三維立方體或圓柱形SV組成，整個SV陣列嵌入在聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)中以形成完全物理隔離。

“蘑菇”狀SOI微劑量計對Cf-252和Pu-Be中子場響應的模擬結果表明[38]：與具有平面SV設計的SOI微劑量計相比，“蘑菇”狀微劑量計除了完全物理隔離的結構使得相鄰三維硅SV之間的電荷串擾問題基本得到解決外，還具有高組織等效性的優勢。另外，清華大學也正在利用該結構硅基微劑量計開展相關微劑量學的研究工作，但未見公開文獻報道。

綜合以上研究現狀，國內外學者在SOI微劑量計的物理結構設計方面取得了一些重要成果，尤其是澳大利亞伍倫貢大學研究團隊在五代SOI微劑量計的研發中取得了很多突破性的成果。無論是實現SV的物理隔離還是給SV增加保護環，均提高了硅微劑量計的電荷收集效率，但SV的形狀、相鄰SV之間的間隔、n/p電極注入深度及厚度與電荷收集及串擾存在的關系等還未得到充分研究，且伍倫貢大學的研究成果對于目前加工成型的樣機還存在并線的隱患。

4.2 中子、質子及重離子微劑量測量

X射線和γ射線的穿透性很強，因此極易穿透微小的細胞結構，對細胞引起的輻射生物效應也很小。而中子、質子和重離子的傳能線密度較高，一旦與細胞核相撞則會有大量的能量沉積，對細胞產生不可逆的輻射損傷。因此，在微劑量學研究領域比較關注中子、質子及重離子的微劑量研究與測量。

4.2.1中子微劑量測量

中子是具有高LET特性的一類特殊粒子，因其不帶電，微劑量探測陣列對中子的探測必須借助中子轉換材料。

1999年伍倫貢大學的Bradley博士[39]將第一代的SOI微劑量計首次應用在硼中子俘獲治療(BNCT)的微劑量學測量中，結果表明第一代的SOI技術提供了明確的可模擬真實細胞的SV，但仍需要設計改進SV之間的電荷橫向擴散。在SOI微劑量計表面涂覆各種轉換材料來提高對中子和重離子微劑量的測量，研究表明在有機玻璃中直接涂覆10%的B-10可以提高對中子微劑量的測量，實驗測量能給出一個與模擬相似的譜；而U-235是一種可用于重離子微劑量測量的有效轉換材料。

2005年澳大利亞核科學技術組織的Reinhard博士[40]利用Geant4模擬了伍倫貢大學第一代SOI微劑量計對Pu-Be中子源的響應，模擬中在劑量計頂端增加了聚乙烯(PE)轉換層。實驗結果與模擬結果一致，表明增加PE轉換層可以實現對中子劑量的有效測量，且改變轉換層厚度可以反映軟組織中特定深度的微劑量譜，轉換材料成分應與感興趣的器官相匹配。

2014年伍倫貢大學的Tran博士[38]在對第五代硅基微劑量計進行優化時，利用Geant4建模，將PMMA材料嵌入三維SV，并在微劑量計頂部覆蓋了一層500 μm厚的PMMA轉換層以實現對中子的探測。其模擬結果顯示增加PMMA轉換材料后，在關注的線能范圍內中子探測效率有所提升。

2017年西安交通大學雷鳴[41]利用Geant4模擬了SOI微劑量探測器對Cf-252中子和伽馬混合輻射場的線能譜，模擬過程中在微劑量計頂端加入了PE轉換層，得到的線能譜與TEPC實驗測量的線能譜分布變化基本一致，在部分線能區間有差異。

2018年京都大學Hu博士與伍倫貢大學Tran博士[42]合作基于蒙卡方法模擬了第四代“橋式”硅基微劑量計對京都大學反應堆(KUR)臨床BNCT場中微劑量譜的測量。由于BNCT場中除熱中子外還有快中子，因此模擬過程中不僅在SOI微劑量計的頂部覆蓋了B-10熱中子轉換層，而且在最外側增加了PMMA快中子轉換層，結果證明SOI微劑量計對BNCT中微劑量譜測量是可行的。由于KUR一直處于維護期，因此該工作并未得到實驗驗證。

綜上，國內外基于SOI微劑量計對中子微劑量的測量基本停留在模擬階段，僅對研究初期伍倫貢大學提供的第一代樣機進行了簡單的可行性實驗驗證，而且測量結果僅是與模擬結果做了對比，未與TEPC的測量結果作對比，不能說明SOI微劑量計和TEPC之間哪種測量方式更具優勢，更深入、更系統的實驗研究仍需盡快開展。

4.2.2質子及重離子微劑量測量

2000年Bradley博士[43]對第一代SOI微劑量計分別在日本筑波大學質子醫學研究中心(PMRC)和波士頓東北質子治療中心(NPTC)做了實驗測試，實驗分別使用了250 MeV質子束和230 MeV質子束。結果表明SOI微劑量計能夠以高空間分辨率記錄線能譜，且該光譜與使用SRIM和棱鏡進行的模擬以及基于先前質子束中的比例計數器測量和對束特性理解的定性預期相一致，這也說明了SOI微劑量計可以用于質子治療中微劑量的實驗測量。

2007年伍倫貢大學的Wroe等人[44]在空間高能重離子輻射場中測試了第一代SOI微劑量計的相關性能。輻照是在NASA空間輻射實驗室用0.6 GeV/u的鐵離子和1.0 GeV/u的鈦離子完成的，結果與已建立的TEPC數據進行了比較，表明了SOI微劑量計用于確定人體模型內線性能量數據的可行性，其設計特點和性能支持在空間環境中的進一步測試和部署。

2017年伍倫貢大學的Chartier博士[45]首次利用第四代“橋式”SOI微劑量計在美國羅徹斯特的梅奧診所使用擴展布拉格峰質子筆形束(PBS)場測量了其場外位置的微劑量。表明“橋式”SOI微劑量計因具有小尺寸探頭，可以順利完成場外測量，而TEPC等其他微劑量測量設備因體積太大無法完成該項任務。同時利用該套SOI微劑量計在日本千葉的重離子醫用加速器上測量了C-12離子束的微劑量相關量，表明SOI微劑量計由于其輕質結構和探頭前端的穩定顫噪特性，適用于模擬器官運動來研究靶運動對放療效果的影響。

2020年日本國家放射科學所的Lee等人[46]利用第五代“蘑菇”式SOI微劑量計樣機測量了原始氦離子在不同位置的微劑量線性能譜，獲得胰腺癌細胞的微劑量動力學(MK)參數。根據在氦離子的原始布拉格曲線的每個位置測量的光譜，計算飽和校正的劑量平均線性能量，并且確定MK參數，使得計算的存活曲線能準確地預測體外數據。該研究結果表明使用來自SOI微劑量計測量的物理劑量和微劑量線性能譜的MK參數能夠預測暴露于氦離子束擴展布拉格峰(SOBP)區域內胰腺癌細胞的存活分數。

綜上所述，利用SOI微劑量計對質子和重離子的微劑量實驗測量的開展情況要優于對中子微劑量的測量，原因在于質子和重離子是帶電粒子，而中子不帶電。對中子微劑量的測量需要在SOI微劑量計的表面進行轉換材料的填充，盡可能提高對中子的探測效率。

通過對質子和重離子微劑量的實驗測量以及與TEPC測量結果的對比，充分說明SOI微劑量計在微劑量實驗測量中的優勢，也為后續加強SOI微劑量計對中子微劑量的實驗測量奠定了一定的基礎。

4.3 組織等效轉換

與TEPC通過改變充入氣體密度來模擬人體各組織器官不同的是SOI微劑量計的主體探測單元硅SV不是組織等效的。SOI微劑量計給出的線能譜結果需要經過轉換才能得到組織細胞中的真實能譜。

1998年Bradley[47]針對伍倫貢大學第一代SOI微劑量計在BNCT中的應用，采用蒙卡方法模擬了熱中子與硅和組織相互作用產生的離子產物的射程-能量關系，進而獲得離子在硅SV和組織中的微劑量譜，對比結果顯示在0.63的轉換系數下硅探測器記錄具有代表性的組織細胞等效形狀的能量沉積光譜。

2008年Guatelli[48]針對伍倫貢大學第二代SOI微劑量計在質子治療和宇航員質子防護中的應用，利用Geant4模擬了MeV能量的質子在圓柱形硅SV和水模中沉積的能譜，給出了0.56的組織等效轉換系數，并說明線性尺寸的簡單幾何比例因子足以將實驗獲得的硅微劑量能量沉積轉換成水中的等效微劑量能量沉積譜。

2017年Bolst[49]利用蒙卡模擬方法將重離子治癌中C-12的硅微劑量譜轉換為組織內的能量沉積譜，發現在10 μm大小的硅圓柱體SV中的能量沉積譜與在組織中測量的能譜形狀相同，只是存在一個縮放系數。

綜上所述，國外研究機構針對固定形狀硅微劑量計中特定參數的熱中子、質子和C-12離子能量沉積的組織等效轉換進行了相關研究，而對于其他復雜參數高LET粒子輻射環境下普適性SOI微劑量計的組織等效性仍未得到系統的研究，且在組織等效轉換的過程中采用的方法也未得到統一。

5 展望與討論

隨著微劑量學的蓬勃發展，對微劑量測量技術提出了更高的要求。傳統的TEPC測量手段存在諸多缺陷，新型的SOI微劑量計與TEPC相比，雖然有著高分辨、快響應等優勢，但從概念提出發展至今存在一些問題需要解決：

(1)物理結構設計方面：國際上主要是伍倫貢大學在這方面研究比較深入，國內尚屬空白。經過五代樣機的不斷改進，在電荷收集方面做出了很大的改善。但在SV的形狀、相鄰SV之間的間隔、n/p電極注入深度及厚度等對高LET粒子微劑量測量的具體影響仍未得到深入研究。經過對這些影響因素的系統研究，可以對新一代物理結構的改進提供幫助。同時，需要對加工工藝進行改進以解決目前樣機生產過程中出現的并線問題。

(2)中子、質子及重離子微劑量的測量：SOI微劑量計對質子和重離子微劑量的測量研究頗多，很多相關實驗測量結果都說明了SOI微劑量計優于TEPC等傳統微劑量測量設備。但是對中子微劑量的測量報道大多停留在模擬階段，實驗研究甚少，原因在于對中子的測量需要對中子轉換材料進行深入研究。如何提高實際測量中中子的探測效率是加快實現中子微劑量實驗測量后續需要重點解決的問題。

(3)組織等效方面：目前通過蒙卡模擬方法得到了幾種粒子在SOI微劑量計中的射程-能量與線能譜，并通過射程-能量的比值或者是線能譜之間的比例系數實現了與組織的等效轉換。下一步需要對兩種等效轉換方式進行實驗研究，給出一種最為普適的等效轉換方式，并通過實驗對更多復雜參數粒子的微劑量譜做出等效轉換。

通過對以上三方面的深入研究，將有效促進我國乃至世界SOI微劑量計的研發和實際應用，為常規放射從業者以及空間站等特殊場所[50-51]工作人員輻射生物效應的研究提供更接近細胞甚至亞細胞尺度的測量工具和更精確的微劑量測量數據。同時，還可用于強子治療中粒子輻照劑量表征，為放射治療質量保證提供技術支持[52-54]。