臨床藥師參與1例感染性心內(nèi)膜炎患者的抗感染治療實(shí)踐

王新茗，陳 燦，鄭玲利，王鳳玲（成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610500）

感染性心內(nèi)膜炎（infective endocarditis，IE）是由細(xì)菌、真菌、立克次體、病毒等病原微生物所致的心瓣膜、心內(nèi)膜炎癥，是一種復(fù)雜而且危及生命的急癥[1]。規(guī)范、足療程的使用抗菌藥物對(duì)IE的治療尤為關(guān)鍵，本文對(duì)臨床藥師參與1例耐藥鏈球菌所致IE患者的抗菌藥物選擇、抗菌藥物劑量優(yōu)化及不良反應(yīng)發(fā)生后處置的過程進(jìn)行討論，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，71歲，身高170 cm，體重60 kg，因血尿半年，雙下肢重度水腫伴四肢皮疹1周于2019年5月1日入院，患者半年前無明顯誘因出現(xiàn)肉眼血尿，伴尿頻和尿量減少。1周前患者無明顯誘因再度出現(xiàn)雙下肢水腫伴四肢散在對(duì)稱性分布紅色斑丘疹，伴發(fā)熱，小便約500 mL·d-1，院外治療未見明顯好轉(zhuǎn)，遂來我院就診。既往史：發(fā)現(xiàn)高血壓5年余，收縮壓最高超過140 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），平素未規(guī)律口服降壓藥物及監(jiān)測血壓；2014年有“腦出血”病史，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)（具體不詳）；否認(rèn)食物藥物過敏史。

入院查體：T 38.5 ℃，P 95次·min-1，R 22次·min-1，BP 113/52 mm Hg。神志清楚，查體合作，慢性病容，貧血貌，全身皮膚黏膜、眼瞼、甲床稍蒼白，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，未聞及哮鳴音及胸膜摩擦音。余未見明顯異常。輔助檢查：CRP 73 mg·L-1，PCT 2.36 ng·mL-1；Hb 80 g·L-1，N% 88.3%，PLT 57×109·L-1；Cr 200.3 μmol·L-1。心臟彩超提示主動(dòng)脈瓣左冠瓣稍強(qiáng)回聲：贅生物可疑。胸部CT提示：雙肺氣腫征象，右肺中葉及雙肺下葉散在條索影、斑片模糊影，炎性病變可能，以雙肺下葉為著。雙側(cè)胸膜增厚，少量積液不除外。心包前份局部包裹性積液。入院診斷：感染性心內(nèi)膜炎？慢性腎衰竭、紫癜原因待查、原發(fā)性高血壓1級(jí)（高危）。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后予哌拉西林鈉舒巴坦鈉（2.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染，積極對(duì)癥處理。5月2日血培養(yǎng)提示G+球菌（需氧瓶24 h報(bào)陽，厭氧瓶22 h報(bào)陽），更換抗菌藥物為萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）。5月5日血培養(yǎng)藥敏示血鏈球菌，藥敏結(jié)果提示青霉素MIC = 1（I），萬古霉素MIC ≤1（S），頭孢噻肟MIC≤1（S），四環(huán)素MIC≥8（R），復(fù)方新諾明MIC≥8（R），繼續(xù)萬古霉素治療方案。5月5日測萬古霉素血藥谷濃度為35.88 μg·mL-1，患者體溫37.2 ℃，5月7日醫(yī)師遵循臨床藥師建議調(diào)整萬古霉素劑量為0.5 g，q 12 h。5月10日復(fù)查萬古霉素血藥谷濃度為32.47 μg·mL-1，Cr 224.9 μmol·L-1，患者未再發(fā)熱。臨床藥師建議停用1劑萬古霉素，并調(diào)整萬古霉素劑量為0.5 g，qd。5月14日復(fù)查萬古霉素谷濃度為20.72 μg·mL-1。5月19日患者Cr 114.7 μmol·L-1，PLT 24×109·L-1，查體可見全身瘀斑瘀點(diǎn)，小便為紅色，尿常規(guī)提示血尿。臨床藥師考慮可能為萬古霉素所致血小板減少，建議停用萬古霉素，醫(yī)師改用莫西沙星（0.4 g，qd，ivgtt）抗感染治療，并輸注血小板。5月20日患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，Tmax38.4 ℃，考慮莫西沙星療效差，臨床藥師建議使用頭孢曲松+慶大霉素抗感染，醫(yī)師將莫西沙星更換為頭孢曲松（4 g，qd，ivgtt）。5月22日患者仍然發(fā)熱，Tmax38 ℃，臨床藥師再次建議加用慶大霉素（0.5 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt）抗感染。加用慶大霉素后，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱。繼續(xù)該方案治療4周后，患者一般情況好轉(zhuǎn)，多次血培養(yǎng)陰性，PLT恢復(fù)，予以出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 抗菌藥物選擇

自體瓣膜心內(nèi)膜炎（native valve endocarditis，NVE），除靜脈藥癮所致外，主要致病菌為鏈球菌科細(xì)菌、金葡菌[2]，且鏈球菌對(duì)青霉素的耐藥性極強(qiáng)，達(dá)到92.4%[3]。草綠色鏈球菌是我國感染性心內(nèi)膜炎最常見的病原體，血鏈球菌屬于草綠色鏈球菌成員[4]。制定患者初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案時(shí)病原菌尚未明確，需同時(shí)覆蓋青霉素耐藥鏈球菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistantStaphylococcus aureus，MRSA），故使用萬古霉素。5月5日患者血培養(yǎng)示血鏈球菌，青霉素MIC = 1，根據(jù)我國《成人感染性心內(nèi)膜炎預(yù)防、診斷和治療專家共識(shí)》[5]，青霉素對(duì)鏈球菌MIC ＞ 0.5為耐藥珠，因此判定該患者血培養(yǎng)出的血鏈球菌為耐藥株，專家共識(shí)建議對(duì)于耐藥株所致IE，無論NVE還是人工瓣膜心內(nèi)膜炎（prosthetic valve endocarditis，PVE），均按照腸球菌心內(nèi)膜炎方案（萬古霉素/替考拉寧+慶大霉素）治療。5月2日予患者萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）后，5月4日患者未再發(fā)熱，考慮患者腎功能減退且目前萬古霉素可控制感染，聯(lián)用慶大霉素可能加劇腎損害，后續(xù)僅根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，未再聯(lián)用慶大霉素。

5月19日考慮萬古霉素誘導(dǎo)血小板減少、引起出血的嚴(yán)重不良反應(yīng)，醫(yī)師根據(jù)藥敏報(bào)告調(diào)整為莫西沙星，但治療后患者體溫升高，我國專家共識(shí)[5]及2015年《歐洲心臟病學(xué)會(huì)感染性心內(nèi)膜炎管理指南》并未推薦該類藥物用于鏈球菌IE治療，故臨床藥師建議更換抗感染方案。

針對(duì)耐藥鏈球菌NVE患者，專家共識(shí)推薦可使用替考拉寧聯(lián)合慶大霉素，考慮患者經(jīng)濟(jì)條件不佳，未選用該方案。研究表明，針對(duì)耐藥鏈球菌，慶大霉素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物可產(chǎn)生協(xié)同抗菌效果[6]。對(duì)于青霉素耐藥但頭孢曲松敏感的鏈球菌，《美國心臟協(xié)會(huì)成人感染性心內(nèi)膜炎的診斷、抗菌治療及并發(fā)癥管理》建議使用頭孢曲松聯(lián)合慶大霉素[7]。臨床藥師分析患者藥敏結(jié)果后，建議給予頭孢曲松（4 g，qd，ivgtt）+慶大霉素（0.5 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt），但醫(yī)師未采納建議，堅(jiān)持單用頭孢曲松。雖單用頭孢曲松治療耐藥鏈球菌IE也有成功的報(bào)道[8]，但該患者單用頭孢曲松后再次發(fā)熱，臨床藥師再次建議聯(lián)用慶大霉素，醫(yī)師采用聯(lián)用方案后，患者未再發(fā)熱。對(duì)于NVE患者的療程通常為4 ～ 6周，患者繼續(xù)該方案治療4周，多次血培養(yǎng)陰性后出院。

3.2 抗菌藥物劑量優(yōu)化

3.2.1 萬古霉素劑量優(yōu)化由于萬古霉素的代謝具有個(gè)體差異，治療窗窄，應(yīng)進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測并結(jié)合結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整[9]，萬古霉素谷濃度推薦為10 ～ 20 μg·mL-1，重癥感染患者推薦為15 ～ 20 μg·mL-1，本次治療過程對(duì)患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測并調(diào)整2次萬古霉素給藥劑量。患者使用萬古霉素1 g，q 12 h 后測萬古霉素血藥谷濃度為 35.88 μg·mL-1，根據(jù)當(dāng)時(shí)Cr（292.9 μmol·L-1），使用JPKD 工具以Bayesian法計(jì)算調(diào)整劑量為0.5 g，q 12 h，預(yù)估血藥谷濃度為17.2 μg·mL-1，但患者調(diào)整后實(shí)測血藥谷濃度為32.47 μg·mL-1。第2次根據(jù)Cr（224.9 μmol·L-1）以Bayesian法計(jì)算調(diào)整劑量為0.5 g，qd并建議患者停藥1次，預(yù)估血藥谷濃度為14.18 μg·mL-1，調(diào)整后谷濃度實(shí)測為20.72 μg·mL-1。考慮目前治療有效，且腎功能未出現(xiàn)進(jìn)行性減退，故繼續(xù)使用該劑量，并監(jiān)測患者腎功能。該患者兩次使用Bayesian法調(diào)整劑量后血藥濃度均超過預(yù)估值，可能原因是預(yù)估本身存在偏差[10]；也可能是該患者兩次萬古霉素血藥谷濃度采血時(shí)間均為給藥后48 h，而腎功能不全患者萬古霉素推薦首次給藥后72 h監(jiān)測血藥濃度[11]，所以測得濃度低于患者實(shí)際達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，按照此濃度推算的修正劑量也較大，導(dǎo)致血藥濃度超過預(yù)估值。

3.2.2 慶大霉素劑量選擇指南[5]推薦慶大霉素聯(lián)合其他藥物治療IE，其常用劑量為1 ～ 1.7 mg·kg-1，q 8 h，腎功能不全者需調(diào)整劑量，該患者肌酐清除率為10 ～ 50 mL·min-1，推薦慶大霉素給藥劑量為常用劑量的30% ～ 70%，q 12 h。故臨床藥師建議慶大霉素給藥劑量為0.5 mg·kg-1，q 12 h，但我院未開展慶大霉素血藥濃度監(jiān)測，無法監(jiān)測其血藥濃度。監(jiān)測用藥期間患者腎功能未繼續(xù)惡化，聯(lián)用慶大霉素后患者未再發(fā)熱，故未再進(jìn)行劑量調(diào)整。

3.2.3 頭孢曲松劑量選擇頭孢曲松通常的使用劑量為1 ～ 2 g，qd，每日最大劑量可至4 g，該患者白蛋白27 g·L-1，頭孢曲松蛋白結(jié)合率高（90%），在血漿蛋白下降時(shí)游離型藥物會(huì)增加，導(dǎo)致藥物的清除增加，且患者屬于重癥感染，故臨床藥師認(rèn)為該患者可增加頭孢曲松劑量。肝功能或腎功能異常患者使用頭孢曲松無需調(diào)整劑量，但肝、腎功能同時(shí)異常的患者頭孢曲松每日劑量不超過2 g，該患者腎功能異常，肝功能正常，故臨床藥師建議頭孢曲松用量為4 g，qd。

3.3 不良反應(yīng)管理

萬古霉素常見的不良反應(yīng)為腎毒性、耳毒性、紅人綜合征等。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)也有報(bào)道[12]，萬古霉素引起的血小板減少最早于1985年報(bào)道[13]，常發(fā)生在初次用藥1 ～ 2周后[14]，通常停藥后1周可恢復(fù)。目前萬古霉素致血小板減少的機(jī)制尚不明確，該患者使用萬古霉素17 d后出現(xiàn)血小板下降并新增皮下瘀斑、血尿等癥狀。停用萬古霉素并輸注血小板后以上癥狀好轉(zhuǎn)，血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)。萬古霉素使用過程中應(yīng)警惕血小板減少，在使用7 d左右監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)及有無出血癥狀，首次用藥后出現(xiàn)血小板減少的患者應(yīng)避免再次使用萬古霉素，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)結(jié)合患者病情，停用萬古霉素或選擇其他藥物替代治療，嚴(yán)重者采取輸注血小板等其他治療措施[15]。

綜上，IE是一種復(fù)雜而且危及生命的急癥，通常需要聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物，療程長，需要根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)體化給藥。臨床藥師通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，綜合患者病原學(xué)特點(diǎn)及經(jīng)濟(jì)條件，協(xié)助臨床醫(yī)師進(jìn)行抗感染方案的制定、優(yōu)化，促使患者感染得以控制，體現(xiàn)了臨床藥師在重癥感染患者治療中的價(jià)值。