F-PLR評分對局晚期宮頸癌預(yù)后的影響

畢 春 童方琴 關(guān) 萌 鄒怡華 王 俠

宮頸癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤，也是全球女性惡性腫瘤相關(guān)死亡的第4大原因[1]。宮頸癌嚴重威脅女性健康，尤其是局晚期宮頸癌(local advanced cervical cancer，LACC)。LACC患者的首選治療方式為放療聯(lián)合以鉑為基礎(chǔ)的化療[2]。盡管在一定程度上改善宮頸癌患者的生存期，但約1/3的患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或進展[3,4]。復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的全身治療選擇有限，預(yù)后較差，因此對于LACC患者，尋找簡單有效的預(yù)后預(yù)測因子尤為重要。研究顯示，血清纖維蛋白原和血小板/淋巴細胞比值評分(plasma fibrinogen level and platelet-to—lymphocyte ratio，F(xiàn)-PLR)與多種惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)[5～9]。然而，關(guān)于F-PLR評分與LACC預(yù)后的關(guān)系尚不清楚。因此本研究主要探討治療前F-PLR評分與LACC患者預(yù)后之間的關(guān)系，希望能為臨床決策和治療提供一定的參考。

資料與方法

1.研究對象：回顧性分析2014年1月～2018年1月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤放療科收治的LACC患者137例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2014年～2018年在筆者醫(yī)院新診斷的組織學(xué)證實的鱗狀細胞癌、腺癌或子宮頸腺鱗癌；②FIGO分期為ⅡB～ⅣA期，無其他遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)；③治療前未接受過任何其他抗腫瘤治療；④接受完整放療或放化療的患者；⑤具有完整的血液學(xué)和影像學(xué)檢查資料；⑥臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受根治性子宮切除手術(shù)的患者；②有其他腫瘤患者；③合并血液疾病或感染性疾病者；④無完整隨訪資料或失訪者。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批通過。

2.治療方式：治療方式分為單純放療和放化聯(lián)合治療。單純放療由內(nèi)照射和外照射兩部分組成，外照射處方劑量為45～50Gy/25次，1.8～2.0Gy/次，5次/周。對于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，局部淋巴結(jié)加量至60～66Gy。內(nèi)照射每次劑量為5～7Gy，每周照射1次，共照射5～6次，照射總劑量為30～40Gy。內(nèi)照射在外照射后期進行或在外照射完成后開始。放化聯(lián)合治療指在單純放療的基礎(chǔ)上行順鉑同步化療，同步放化療后行4～6個周期鞏固化療。

3.資料收集：根據(jù)FIGO分期進行分期。收集患者的臨床資料，包括年齡、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病理類型、治療方式及治療前1周內(nèi)的外周血纖維蛋白原計數(shù)、血小板計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)。

4.隨訪：主要通過電話、信息和門診復(fù)查等方式進行隨訪。患者在治療后2～3個月行盆腔CT或磁共振、盆腔彩超、胸部CT等檢查，以及血常規(guī)腫瘤標(biāo)志物等血液學(xué)檢查評估治療效果。第1、第2年每3個月復(fù)查1次，2年后每6個月復(fù)查1次。隨訪截止時間為2021年7月。主要觀察終點為無進展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。PFS定義為患者從初次開始治療日期至疾病首次進展日期的時間。OS定義為從患者首次接受治療開始至任何原因?qū)е滤劳龌蚴гL患者的末次隨訪日期的時間。

5.統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。通過受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線確定FIB和PLR的截斷值，計數(shù)資料間比較采用χ2檢驗，利用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，單因素分析使用Kapian-Merier法，多因素分析使用COX比例風(fēng)險模型分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.FIB和PLR的最佳截斷值及分組：以LACC患者的PFS為結(jié)局變量，繪制ROC曲線(圖1)，F(xiàn)IB的曲線下面積為0.684(95%CI：0.591～0.777，P<0.001)。FIB最佳截斷值為3.510，對應(yīng)的敏感度和特異性分別為78.3%和53.8%。PLR的曲線下面積為0.702(95%CI：0.614～0.790，P<0.001)，PLR最佳截斷值為146.760，對應(yīng)的敏感度和特異性分別為78.3%和53.8%。根據(jù)PLR和FIB截斷值將F-PLR分為3組，即FIB和PLR均低于最佳截斷值為0分，有1項高于最佳截斷值的為1分，都高于最佳截斷值為2分，最終0分組37例(27.0%)，1分組47例(34.3%)，2分組53例(38.7%)。

圖1 治療前FIB和PLR水平對預(yù)測LACC預(yù)后的ROC曲線

2.不同F(xiàn)-PLR分組患者臨床病理特征比較：最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的局晚期宮頸癌患者共137例，其中年齡<53歲70例，≥53歲67例；臨床分期為ⅡB期85例，ⅢA～ⅣA期52例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者47例，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移患者90例；病理類型為鱗癌患者126例，非鱗癌患者11例；接受放化療綜合治療患者122例，接受單純放療15例。F-PLR評分與患者臨床分期和淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(P<0.05)，而與年齡、病理類型及治療方式無關(guān)(P>0.05)，詳見表1。

表1 不同F(xiàn)-PLR與LACC患者臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

3.F-PLR與LACC患者生存分析：Kapian-Merier法分析結(jié)果顯示，F(xiàn)-PLR評分為0分組生存率明顯高于1分和2分組，5年P(guān)FS分別為89.2%、70.2%和47.2%(P<0.05，圖2A)。5年OS分別為94.6%、78.7%和69.8%(P<0.05，圖2B)。

圖2 不同F(xiàn)-PLR分組的生存曲線A.無進展生存期生存曲線；B.總生存期生存曲線

4.影響LACC患者PFS和OS的單因素和多因素分析：單因素Kapian-Merier分析結(jié)果顯示，臨床分期、F-PLR、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均與LACC患者PFS有關(guān)(P均<0.05，表2)；臨床分期、F-PLR評分、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均與LACC患者OS相關(guān)(P均<0.05，表2)。多因素COX回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)-PLR評分是LACC患者PFS的獨立因素(P均<0.05，表3)；F-PLR 2分是影響患者OS的獨立因素(P均<0.05，表4)。

表2 137例LACC患者生存預(yù)后單因素分析

表3 COX多因素分析LACC患者PFS的影響因素

表4 COX多因素分析LACC患者OS的影響因素

討 論

目前，以鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合放化療是LACC的主要治療方式，雖然取得了不錯的治療效果，但仍有較高的復(fù)發(fā)率，且復(fù)發(fā)后治療手段有限，預(yù)后情況較差[3,4]。與宮頸癌預(yù)后相關(guān)的因素主要包括FIGO分期、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑和浸潤深度等，但是除了分期，其他因素都只能在手術(shù)之后進行評估，對于未行手術(shù)治療的LACC患者并不適用。因此尋找能夠預(yù)測LACC患者預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物，篩選獲益人群顯得非常重要。本研究對137例LACC患者進行回顧性研究，探索治療前F-PLR評分對LACC患者的預(yù)測作用，結(jié)果表明，F(xiàn)-PLR評分為0分組的5年P(guān)FS和OS明顯高于1分和2分組，COX多因素分析表明F-PLR評分可作為LACC患者PFS的獨立預(yù)后因素，F(xiàn)-PLR評分為2分是LACC患者OS的獨立預(yù)后因素。

研究表明，癌癥相關(guān)炎性反應(yīng)在腫瘤發(fā)生和增殖、促進血管生成和轉(zhuǎn)移、抑制抗癌免疫甚至影響抗癌治療的敏感度中發(fā)揮重要作用[10]。作為癌癥相關(guān)炎性反應(yīng)的重要組成部分，外周血中血小板計數(shù)升高在惡性腫瘤患者中很常見[11]。目前主要有以下幾種假說來解釋血小板與腫瘤演變、進展和免疫逃避之間的關(guān)系：①血小板作為細胞因子的關(guān)鍵儲存庫，可以分泌許多生長因子，包括血小板源性生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細胞生長因子等，促進腫瘤細胞的生長和腫瘤血管生成[12]；②血小板可以釋放各種基質(zhì)金屬蛋白酶，促進細胞外基質(zhì)的降解，從而促進癌細胞的侵襲[13]；③血小板可能通過形成“斗篷”包圍腫瘤細胞，甚至激活Smad和NF-κB通路下調(diào)自然殺傷細胞的細胞毒作用，介導(dǎo)免疫逃避[14]。同樣作為慢性炎性細胞的淋巴細胞則通過增強細胞毒性細胞死亡和抑制腫瘤增殖、進展和轉(zhuǎn)移，在T淋巴細胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[15]。此外有研究表明，凝血系統(tǒng)激活與各種癌癥的進展和轉(zhuǎn)移有關(guān)[16,17]。纖維蛋白原是介導(dǎo)凝血途徑的重要蛋白，主要由肝細胞產(chǎn)生，也可由上皮細胞和腫瘤細胞產(chǎn)生。它在生理學(xué)上與血小板聚集、凝血和傷口愈合相關(guān)。有研究表明纖維蛋白原是急相蛋白之一，對惡性腫瘤的生長和全身系統(tǒng)炎性反應(yīng)有重要的調(diào)節(jié)作用[18]。纖維蛋白原可通過與成纖維細胞生長因子2、血小板源性生長因子和血管內(nèi)皮細胞生長因子的結(jié)合來調(diào)節(jié)癌細胞的生長[19]。

此外，纖維蛋白原可通過誘導(dǎo)腫瘤細胞的黏附和成纖維細胞生長因子β促進腫瘤新血管的形成，從而促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[20]?；谘“濉⒗w維蛋白原和淋巴細胞在腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤和促腫瘤生長作用，一些研究將纖維蛋白原和PLR聯(lián)合應(yīng)用于各種癌癥，研究其在癌癥預(yù)后中的作用。He等[9]報道了基于FIB和PLR的F-PLR評分在晚期肺腺癌患者中的研究，結(jié)果顯示在接受EGFR-TKI治療的患者中，F(xiàn)-PLR評分高、中、低組的中位OS和PFS差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，COX回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)-PLR評分是PFS和OS的獨立預(yù)后因素。

Hao等[5]回顧性研究了187例多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者數(shù)據(jù)，證實了F-PLR評分2分是多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者的獨立預(yù)后因素。亦有研究表明，在肝癌、尿路上皮癌等實體瘤中，較高的F-PLR評分均與較差的預(yù)后相關(guān)。這與本研究的結(jié)果相一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的137例LACC患者中，F(xiàn)-PLR評分較高的患者比低F-PLR評分的患者更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且分期更晚。不同F(xiàn)-PLR評分的患者在臨床特征方面的差異可能解釋了F-PLR評分較高的患者預(yù)后更差的原因。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，較高的F-PLR評分是影響LACC患者預(yù)后的獨立危險因素，這與其他的研究結(jié)果一致。因此，F(xiàn)-PLR評分可能是LACC患者的獨立預(yù)后因素。此外，F(xiàn)-PLR評分與患者臨床分期和淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有關(guān)而與年齡、病理類型及治療方式無關(guān)。本研究尚存在一定的局限性，首先，由于本研究為回顧性研究，患者選擇偏倚和隨訪偏倚無法避免；其次，由于樣本量有限，盡管組間存在顯著差異，但應(yīng)謹慎解釋結(jié)果，需要進一步的前瞻性研究來證實F-PLR在預(yù)測LACC患者預(yù)后中的作用。