血清β2-微球蛋白聯合脂蛋白相關磷脂酶A2與卒中后認知障礙的相關性研究

張美妮 李敏 薛佳婧 楊謙 王濤

急性缺血性腦卒中(AIS)是我國人群過早死亡、疾病負擔及成人致殘的主要原因[1]。卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是腦卒中后常見的并發癥[2]，特指腦卒中后6個月內出現的各種類型及程度達到認知障礙診斷標準的一組綜合征[3]；包括PSCI在內的血管性癡呆是繼AD后引起認知下降的第二大最常見原因[4]。然而，目前PSCI診斷主要依賴于臨床癥狀及神經心理評分，缺乏早期血液學檢測指標，且無有效治療措施，臨床仍以早期防治為主。脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)是血管特異性炎癥標志物，被用于預測腦卒中等心腦血管疾病，其與病情及認知障礙的發生有關[5]。β2-微球蛋白(β2-MG)常用作早期腎功能受損的檢測標志物[6]，近年研究發現其可調控大腦發育、突觸可塑性和神經再生行為，負調節認知功能[7]。本研究通過分析陜西省人民醫院神經內科住院的AIS病人臨床資料， 旨在探討PSCI高危因素及血清β2-MG聯合Lp-PLA2檢測對PSCI的預測價值，以期為PSCI的早期診斷及預防提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2019年5月至2020年3月陜西省人民醫院神經內科住院的符合納排標準的AIS病人。

1.2 納排標準 納入標準：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中AIS診斷標準[8]；(2)年齡65～80歲；(3)發病時間距入院時間<2周；(4)頭顱CT或MRI顯示的病灶部位與新發的神經損害癥狀符合；(5)入院時NIHSS評分<20分；(6)家屬、病人知情并簽署同意書。排除標準：(1)AIS發病前已診斷為認知障礙；(2)入組前存在腎功能受損者；(3)存在其他可能引起認知下降的疾病(如甲狀腺功能減低、帕金森病、癲癇、嚴重肝功能障礙、獲得性免疫缺陷綜合征、梅毒等)；(4)有多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等血液系統惡性腫瘤及免疫系統疾病病人；(5)既往有抑郁、焦慮等精神病史者；(6)不能配合認知測試，如失語、失明、聽力損失等；(7)嚴重心肺功能衰竭者等。

1.3 認知障礙 評估及分組標準：根據《中國卒中后認知障礙防治研究專家共識》，采用MoCA量表-中文版評估AIS后3個月的認知功能，認知評分的分界點為26分，MoCA評分<26的病人納入PSCI組，MoCA評分≥26的病人納入認知功能正常(PSNCI)組[9]。

1.4 研究方法 收集入組病人的一般資料，如年齡、性別、教育年限、吸煙、飲酒等；其他心血管風險高危因素如高血壓、卒中、糖尿病及冠心病史等；入院后次日生化檢查結果，如TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、UA、肌酐(Cr)、β2-MG、Lp-PLA2 等；入院時NIHSS評分。

根據陜西省人民醫院檢驗科標準及儀器制造商測量裝置，使用放射免疫法檢測β2-MG，正常水平為<3.04 mg/L，采用酶聯免疫法測定Lp-PLA2，正常范圍為 0～175 ng/mL。

納入病人均根據指南給予AIS的標準治療，發病后3個月復診或借助移動設備遠程隨訪，采用MoCA量表評估認知功能。

2 結果

2.1 3個月時PSCI發生情況 共納入AIS病人102例，在AIS發病后3個月時出現PSCI者55例，發生率為53.9%。

2.2 2組一般資料比較 PSCI組年齡、合并高血壓比例高于PSNCI組，受教育時長≥12年病人的比例低于PSNCI組，差異均有統計學意義(P<0.05)；2組性別、吸煙、飲酒、糖尿病史、冠心病史、卒中史及NIHSS評分等基線資料差異均無統計學意義(P>0.05)。見表 1。

2.3 2組血液標志物水平比較 與PSNCI組相比，PSCI組病人血清β2-MG及Lp-PLA2水平較高，差異均有統計學意義(P<0.05)。2組TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、UA、Cr等生化指標差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.4 PSCI的危險因素分析 以AIS后3個月是否發生PSCI為因變量，以單因素分析中差異有統計學意義的變量為自變量(年齡、高血壓病史、教育年限、β2-MG、Lp-PLA2)納入多因素 Logistic回歸模型分析，結果顯示，血清β2-MG及Lp-PLA2仍是PSCI的獨立危險因素。見表3。

表3 PSCI的多因素Logistic回歸分析

2.5β2-MG及Lp-PLA2的預測價值 ROC曲線分析表明，β2-MG聯合Lp-PLA2預測PSCI的靈敏度及特異度均高于β2-MG、Lp-PLA2單獨檢測，β2-MG、Lp-PLA2預測PSCI的最佳截斷值分別為2.295 mg/L、164.45 ng/mL。見表4。

表4 血清β2-MG、Lp-PLA2及聯合檢測預測PSCI的效能

3 討論

PSCI不僅影響病人神經功能康復，降低生活質量及生存時間，且病人及家庭的心理和經濟同樣不堪重負。但因其與卒中發病的特定關系，PSCI可能會隨AIS早期對其高危因素如高血壓、血管硬化等干預，而取得良好治療結局[10]。血清學標志物作為一種可能出現變化早于臨床癥狀的檢測手段，有助于疾病預測及早期診斷。

本研究顯示，年齡、教育程度和高血壓病史是PSCI高危因素，PSCI組血清β2-MG、Lp-PLA2水平高于PSNCI組。且校正年齡、教育年限、高血壓病史等因素后，多因素Logistic回歸分析顯示AIS后高水平β2-MG、Lp-PLA2仍與3個月時PSCI發生獨立相關。既往有研究認為，有血管風險因素(糖尿病、冠心病、吸煙、飲酒)者更易發生PSCI[11-12]，在本研究中，并沒有發現此類因素與PSCI之間有明顯關系?？赡芤驗闃颖玖考半S訪時間有限，不足以觀察到其對PSCI發生的影響。

β2-MG廣泛存在于幾乎所有有核細胞，具有促進炎癥反應發生的潛在作用，而持續的炎癥反應加劇了動脈粥樣硬化，從而加重腦功能的損傷[13]；此外，研究顯示：β2-MG是一種循環促衰因子，在老年人群血液中升高，負調節認知功能[7]。先前有研究報道，血清β2-MG與慢性腎臟病透析者認知障礙密切相關[14]，在人類免疫缺陷病毒相關性癡呆、AD病人的腦脊液中，β2-MG亦有升高。本研究發現，PSCI組血清β2-MG水平高于PSNCI組，其預測PSCI的靈敏度及特異度均>70%，證明AIS后血清β2-MG水平升高是PSCI的危險因素，可作為PSCI的預測因子。Hu等[15]研究發現，AIS發病后3個月改良Rankin量表評分與血清β2-MG水平呈正相關， 雖然該研究沒有以認知功能作為主要研究結果，但證實了血清β2-MG水平是卒中預后不良的危險因素。上述研究均證明，較高的血清β2-MG與認知障礙相關，推測β2-MG可能在PSCI的病理過程中有重要作用，可能與其影響大腦發育、突觸可塑性和神經再生行為有關，具體機制需進一步探究。

有研究發現，血管的慢性炎性反應參與了認知功能損害過程[16]。張錢林等[17]發現血清Lp-PLA2水平愈高，腦血管意外后PSCI的風險愈大，且Lp-PLA2升高水平與認知受損的嚴重程度呈正相關。本研究顯示PSCI組血清Lp-PLA2水平明顯高于PSNCI組，血清Lp-PLA2是PSCI的獨立危險因素。

本研究亦存在一定局限和不足。首先，研究病例來源于陜西省人民醫院神經內科單中心，納入樣本量偏小，結果的穩定性尚需更大樣本量加以證實。其次，血清β2-MG及Lp-PLA2等相關指標僅在缺血性卒中急性期測量1次，未動態觀察其與PSCI的關系。第三，未探討卒中后β2-MG及Lp-PLA2水平升高與PSCI發生的病理機制。后期需在多中心、長時間隨訪、大樣本及前瞻性隊列研究中進一步探究。