老年住院病人血清胰島素樣生長因子-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3與衰弱的相關(guān)性研究

黃寶豐 陳文博 蔣科威 姜昕

衰弱是一組由于增齡導(dǎo)致的機(jī)體退行性改變或多種慢性疾病引起機(jī)體易損性增加的老年綜合征，主要表現(xiàn)為生理儲備功能下降、抗應(yīng)激能力和維持自身穩(wěn)態(tài)能力降低，導(dǎo)致發(fā)生跌倒、失能、譫妄、認(rèn)知障礙、住院甚至死亡等不良結(jié)局的風(fēng)險增加[1]。衰弱的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，目前研究揭示其病理生理過程與神經(jīng)內(nèi)分泌改變、免疫系統(tǒng)失調(diào)、炎性因子和細(xì)胞因子增加、代謝異常等有關(guān)[2]。檢測血液循環(huán)中與衰弱相關(guān)的生物分子，有助于及早發(fā)現(xiàn)老年人的衰弱狀態(tài)，進(jìn)行針對性的干預(yù)[3]。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)是近年來內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本研究旨在分析老年住院病人血清IGF-1、IGFBP-3水平與衰弱的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 本研究為橫斷面研究。入選2018年1月至2019年6月深圳市人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科的住院病人，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65歲；(2)能進(jìn)行語言交流，無嚴(yán)重認(rèn)知障礙及精神疾病；(3)預(yù)計生存期≥6個月；(4)病人和家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無法配合調(diào)查；(2)惡性腫瘤晚期；(3)感染性疾病急性期；(4)危重癥病人。最終納入資料完整病人195例(男87例，女108例)，年齡65～92歲，平均(75.32±7.25)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會審核通過，所有研究對象簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 衰弱的判定：采用國際通用Fried衰弱表型量表對研究對象進(jìn)行衰弱評估，參照 2017 年《老年患者衰弱評估與干預(yù)中國專家共識》[4]推薦標(biāo)準(zhǔn)，評估項(xiàng)目包括五項(xiàng)：(1)無意識的體質(zhì)量減輕；(2)自訴乏力;(3)握力下降;(4)步速減慢;(5)軀體活動量減少。符合3～5項(xiàng)確定為衰弱，符合1～2 項(xiàng)為衰弱前期，0項(xiàng)為無衰弱。

1.2.2 老年綜合評估：由經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)的評估員對研究對象進(jìn)行基本信息收集和老年綜合評估。基本信息包括年齡、性別、民族、文化程度、婚姻狀況、煙酒史、過敏史、身高、體質(zhì)量、血壓、心率等。老年綜合評估包括：(1)疾病及用藥情況：慢性基礎(chǔ)疾病種類及用藥種類；(2)日常生活活動能力：軀體生活活動能力評估(BADL)；(3)營養(yǎng)風(fēng)險篩查：微型營養(yǎng)評估簡表(MNA-SF)；(4)認(rèn)知功能評估：MMSE量表；(5)抑郁狀態(tài)評估：老年抑郁量表(GDS)。

1.2.3 血樣本檢測：所有研究對象于入院次日空腹采集肘靜脈血，檢測Hb、FPG、TC、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PAB)、肌酐(Cr)水平。根據(jù) Cockcroft-Gault公式，計算肌酐清除率(CCr)。采用ELISA法測定血清IGF-1、IGFBP-3水平(試劑盒產(chǎn)自英國Abcam公司)。

2 結(jié)果

2.1 不同衰弱狀態(tài)老年住院病人的基本資料和老年綜合評估結(jié)果比較 根據(jù)Fried量表評估結(jié)果，所有病人分為無衰弱53例(27.18%)、衰弱前期90例(46.15%)、衰弱52例(26.67%)。3組性別、BMI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。衰弱組病人平均年齡高于衰弱前期組和無衰弱組(P<0.05)。衰弱病人的共病數(shù)量、多重用藥種類明顯增多(P<0.05)。老年綜合評估顯示：衰弱病人存在不同程度的基本日常生活活動能力下降、營養(yǎng)不良、認(rèn)知障礙及抑郁狀態(tài)(P<0.05)。見表1。

表1 不同衰弱狀態(tài)老年住院病人的基本資料和老年綜合評估結(jié)果比較

2.2 不同衰弱狀態(tài)老年住院病人的血液指標(biāo)和血清IGF-1、IGFBP-3水平比較 與無衰弱組、衰弱前期組比較，衰弱組病人的血ALB、PAB水平顯著降低(P<0.05)；3組間Hb、FPG、TC及Ccr水平，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與無衰弱組、衰弱前期組比較，衰弱組病人血清IGF-1、IGFBP-3水平顯著降低(P<0.05)。衰弱前期組病人血清IGF-1、IGFBP-3水平顯著低于無衰弱組(P<0.05)。見表2。

表2 不同衰弱狀態(tài)老年住院病人的血液指標(biāo)和血清IGF-1、IGFBP-3水平比較

2.3 相關(guān)性分析 以不同衰弱狀態(tài)(無衰弱賦值0、衰弱前期賦值1、衰弱賦值2)為因變量，以年齡、共病數(shù)量、多重用藥種類、基本日常生活活動能力、營養(yǎng)不良、認(rèn)知功能、抑郁狀態(tài)、ALB、PAB、IGF-1、IGFBP-3水平為自變量，采用有序多分類Logistic回歸分析,對模型進(jìn)行平行性檢驗(yàn)(P>0.05),結(jié)果顯示：年齡、共病數(shù)量、多重用藥、營養(yǎng)不良、IGF-1、IGFBP-3水平與老年住院病人的衰弱顯著相關(guān)。見表3。

表3 老年住院病人衰弱相關(guān)因素的有序多分類Logistic回歸分析

3 討論

隨著人口老齡化進(jìn)展及高齡老人比例增加，衰弱已成為老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注熱點(diǎn)。衰弱病人具有更高的致殘率、死亡率和并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，給家庭和社會造成了沉重負(fù)擔(dān)[5]。因此，早期識別及積極干預(yù)，對延緩老年人衰弱的進(jìn)程，實(shí)現(xiàn)健康老齡化具有重要的臨床意義。

衰弱是增加老年人不良事件的危險狀態(tài)，嚴(yán)重影響老年人的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量。本研究結(jié)果表明，≥65歲老年住院病人的衰弱發(fā)生率為26.67%，衰弱的發(fā)生率隨年齡增長而升高，在高齡病人中尤為常見。本研究老年綜合評估結(jié)果顯示：住院衰弱病人普遍存在多病共存、多重用藥、營養(yǎng)不良風(fēng)險、基本日常生活活動能力降低、認(rèn)知障礙、抑郁狀態(tài)等老年問題，有序Logistic回歸分析顯示，年齡、共病數(shù)量、多重用藥、營養(yǎng)不良是老年住院病人發(fā)生衰弱的影響因素，這與既往研究結(jié)果一致[6]。衰弱與共病、失能三者重疊，存在因果關(guān)系又相互促進(jìn)，衰弱和共病可預(yù)測失能，失能又加速了衰弱和共病的進(jìn)展[7]。

衰弱的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，其生理基礎(chǔ)為肌少癥和骨骼肌-神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的平衡能力降低，主要病理生理改變是肌量減少、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、免疫炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等[8]。因此，檢測循環(huán)系統(tǒng)中炎性因子、激素和營養(yǎng)相關(guān)生物分子等變化，可判斷機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)中積累的損害，理解衰弱及其發(fā)展的過程，這些生物因子可能成為衰弱的預(yù)測因素[9]。既往研究表明：IL-2、IL-6、TNF-α、CRP等炎癥因子通過氧化應(yīng)激、細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡等途徑誘導(dǎo)局部組織和多器官系統(tǒng)損傷，還可通過間接降低機(jī)體生長激素(GH)和IGF-1水平，減少蛋白質(zhì)合成，引起肌肉萎縮及肌少癥，從而導(dǎo)致衰弱[10]。IGF-1是一種由肝臟、腎臟、骨組織等合成和分泌的重要增殖調(diào)控因子，具有與胰島素和生長激素類似的作用，能刺激組織細(xì)胞生長，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂、分化和成熟[11]。本研究結(jié)果表明：衰弱病人血清IGF-1水平顯著降低，且有序Logistic回歸分析表明IGF-1水平與衰弱存在顯著相關(guān)。一項(xiàng)日本的橫向研究同樣發(fā)現(xiàn)衰弱與血液中IGF-1水平降低相關(guān)，可能因IGF-1水平下降導(dǎo)致了蛋白質(zhì)合成減少和肌肉萎縮[12]。同時，IGF-1能調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨膠原的形成及抑制降解，維持骨量和骨密度。既往研究表明老年骨質(zhì)疏松病人血清IGF-1水平降低，提示IGF-1水平降低可能增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險[13]。IGFBP-3 是IGF-1信號途徑中最常見的類胰島素生長因子結(jié)合蛋白，lGFBP-3與IGF-1進(jìn)行有效結(jié)合，起穩(wěn)定劑和轉(zhuǎn)運(yùn)體作用，延長IGF-1在循環(huán)系統(tǒng)中的半衰期，從而間接調(diào)控其生物作用，產(chǎn)生協(xié)調(diào)效應(yīng)[14]。本研究結(jié)果表明，衰弱病人血清IGFBP-3水平與IGF-1同時下降，且與衰弱顯著相關(guān)。因此，血清IGF-1、IGFBP-3水平下降可能是老年人衰弱發(fā)生的預(yù)測因素。

綜上所述，老年住院病人血清IGF-1、IGFBP-3水平下降與衰弱有關(guān)，IGF-1、IGFBP-3降低可提示老年人衰弱的發(fā)生風(fēng)險增加，可能成為衰弱篩查或干預(yù)的潛在靶點(diǎn)。但本研究為橫斷面研究，樣本量較少，且缺乏多中心研究的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及進(jìn)行多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。