老年住院病人血清胰島素樣生長因子-1、胰島素樣生長因子結合蛋白-3與衰弱的相關性研究

黃寶豐 陳文博 蔣科威 姜昕

衰弱是一組由于增齡導致的機體退行性改變或多種慢性疾病引起機體易損性增加的老年綜合征，主要表現為生理儲備功能下降、抗應激能力和維持自身穩態能力降低，導致發生跌倒、失能、譫妄、認知障礙、住院甚至死亡等不良結局的風險增加[1]。衰弱的發病機制尚未闡明，目前研究揭示其病理生理過程與神經內分泌改變、免疫系統失調、炎性因子和細胞因子增加、代謝異常等有關[2]。檢測血液循環中與衰弱相關的生物分子，有助于及早發現老年人的衰弱狀態，進行針對性的干預[3]。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3)是近年來內分泌代謝領域的研究熱點。本研究旨在分析老年住院病人血清IGF-1、IGFBP-3水平與衰弱的相關性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 本研究為橫斷面研究。入選2018年1月至2019年6月深圳市人民醫院老年醫學科的住院病人，納入標準：(1)年齡≥65歲；(2)能進行語言交流，無嚴重認知障礙及精神疾?。?3)預計生存期≥6個月；(4)病人和家屬知情同意。排除標準：(1)無法配合調查；(2)惡性腫瘤晚期；(3)感染性疾病急性期；(4)危重癥病人。最終納入資料完整病人195例(男87例，女108例)，年齡65～92歲，平均(75.32±7.25)歲。本研究經醫院倫理學委員會審核通過，所有研究對象簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 衰弱的判定：采用國際通用Fried衰弱表型量表對研究對象進行衰弱評估，參照 2017 年《老年患者衰弱評估與干預中國專家共識》[4]推薦標準，評估項目包括五項：(1)無意識的體質量減輕；(2)自訴乏力;(3)握力下降;(4)步速減慢;(5)軀體活動量減少。符合3～5項確定為衰弱，符合1～2 項為衰弱前期，0項為無衰弱。

1.2.2 老年綜合評估：由經嚴格培訓的評估員對研究對象進行基本信息收集和老年綜合評估。基本信息包括年齡、性別、民族、文化程度、婚姻狀況、煙酒史、過敏史、身高、體質量、血壓、心率等。老年綜合評估包括：(1)疾病及用藥情況：慢性基礎疾病種類及用藥種類；(2)日常生活活動能力：軀體生活活動能力評估(BADL)；(3)營養風險篩查：微型營養評估簡表(MNA-SF)；(4)認知功能評估：MMSE量表；(5)抑郁狀態評估：老年抑郁量表(GDS)。

1.2.3 血樣本檢測：所有研究對象于入院次日空腹采集肘靜脈血，檢測Hb、FPG、TC、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PAB)、肌酐(Cr)水平。根據 Cockcroft-Gault公式，計算肌酐清除率(CCr)。采用ELISA法測定血清IGF-1、IGFBP-3水平(試劑盒產自英國Abcam公司)。

2 結果

2.1 不同衰弱狀態老年住院病人的基本資料和老年綜合評估結果比較 根據Fried量表評估結果，所有病人分為無衰弱53例(27.18%)、衰弱前期90例(46.15%)、衰弱52例(26.67%)。3組性別、BMI差異無統計學意義(P>0.05)。衰弱組病人平均年齡高于衰弱前期組和無衰弱組(P<0.05)。衰弱病人的共病數量、多重用藥種類明顯增多(P<0.05)。老年綜合評估顯示：衰弱病人存在不同程度的基本日常生活活動能力下降、營養不良、認知障礙及抑郁狀態(P<0.05)。見表1。

表1 不同衰弱狀態老年住院病人的基本資料和老年綜合評估結果比較

2.2 不同衰弱狀態老年住院病人的血液指標和血清IGF-1、IGFBP-3水平比較 與無衰弱組、衰弱前期組比較，衰弱組病人的血ALB、PAB水平顯著降低(P<0.05)；3組間Hb、FPG、TC及Ccr水平，差異均無統計學意義(P>0.05)。與無衰弱組、衰弱前期組比較，衰弱組病人血清IGF-1、IGFBP-3水平顯著降低(P<0.05)。衰弱前期組病人血清IGF-1、IGFBP-3水平顯著低于無衰弱組(P<0.05)。見表2。

表2 不同衰弱狀態老年住院病人的血液指標和血清IGF-1、IGFBP-3水平比較

2.3 相關性分析 以不同衰弱狀態(無衰弱賦值0、衰弱前期賦值1、衰弱賦值2)為因變量，以年齡、共病數量、多重用藥種類、基本日常生活活動能力、營養不良、認知功能、抑郁狀態、ALB、PAB、IGF-1、IGFBP-3水平為自變量，采用有序多分類Logistic回歸分析,對模型進行平行性檢驗(P>0.05),結果顯示：年齡、共病數量、多重用藥、營養不良、IGF-1、IGFBP-3水平與老年住院病人的衰弱顯著相關。見表3。

表3 老年住院病人衰弱相關因素的有序多分類Logistic回歸分析

3 討論

隨著人口老齡化進展及高齡老人比例增加，衰弱已成為老年醫學領域的關注熱點。衰弱病人具有更高的致殘率、死亡率和并發癥發生風險，給家庭和社會造成了沉重負擔[5]。因此，早期識別及積極干預，對延緩老年人衰弱的進程，實現健康老齡化具有重要的臨床意義。

衰弱是增加老年人不良事件的危險狀態，嚴重影響老年人的功能狀態和生活質量。本研究結果表明，≥65歲老年住院病人的衰弱發生率為26.67%，衰弱的發生率隨年齡增長而升高，在高齡病人中尤為常見。本研究老年綜合評估結果顯示：住院衰弱病人普遍存在多病共存、多重用藥、營養不良風險、基本日常生活活動能力降低、認知障礙、抑郁狀態等老年問題，有序Logistic回歸分析顯示，年齡、共病數量、多重用藥、營養不良是老年住院病人發生衰弱的影響因素，這與既往研究結果一致[6]。衰弱與共病、失能三者重疊，存在因果關系又相互促進，衰弱和共病可預測失能，失能又加速了衰弱和共病的進展[7]。

衰弱的發病機制目前尚未完全明確，其生理基礎為肌少癥和骨骼肌-神經-內分泌-免疫穩態網絡的平衡能力降低，主要病理生理改變是肌量減少、神經內分泌失調、免疫炎癥反應和氧化應激等[8]。因此，檢測循環系統中炎性因子、激素和營養相關生物分子等變化，可判斷機體內環境穩態網絡中積累的損害，理解衰弱及其發展的過程，這些生物因子可能成為衰弱的預測因素[9]。既往研究表明：IL-2、IL-6、TNF-α、CRP等炎癥因子通過氧化應激、細胞周期阻滯、細胞凋亡等途徑誘導局部組織和多器官系統損傷，還可通過間接降低機體生長激素(GH)和IGF-1水平，減少蛋白質合成，引起肌肉萎縮及肌少癥，從而導致衰弱[10]。IGF-1是一種由肝臟、腎臟、骨組織等合成和分泌的重要增殖調控因子，具有與胰島素和生長激素類似的作用，能刺激組織細胞生長，促進細胞有絲分裂、分化和成熟[11]。本研究結果表明：衰弱病人血清IGF-1水平顯著降低，且有序Logistic回歸分析表明IGF-1水平與衰弱存在顯著相關。一項日本的橫向研究同樣發現衰弱與血液中IGF-1水平降低相關，可能因IGF-1水平下降導致了蛋白質合成減少和肌肉萎縮[12]。同時，IGF-1能調節成骨細胞活性，促進骨膠原的形成及抑制降解，維持骨量和骨密度。既往研究表明老年骨質疏松病人血清IGF-1水平降低，提示IGF-1水平降低可能增加骨質疏松的發生風險[13]。IGFBP-3 是IGF-1信號途徑中最常見的類胰島素生長因子結合蛋白，lGFBP-3與IGF-1進行有效結合，起穩定劑和轉運體作用，延長IGF-1在循環系統中的半衰期，從而間接調控其生物作用，產生協調效應[14]。本研究結果表明，衰弱病人血清IGFBP-3水平與IGF-1同時下降，且與衰弱顯著相關。因此，血清IGF-1、IGFBP-3水平下降可能是老年人衰弱發生的預測因素。

綜上所述，老年住院病人血清IGF-1、IGFBP-3水平下降與衰弱有關，IGF-1、IGFBP-3降低可提示老年人衰弱的發生風險增加，可能成為衰弱篩查或干預的潛在靶點。但本研究為橫斷面研究，樣本量較少，且缺乏多中心研究的統一標準，還需進一步擴大樣本量及進行多中心研究進一步證實。