老年慢性心力衰竭病人血清suPAR、MSTN水平與心功能和預后的關系

安素 蔣蕓璐 王華英 黃國鵬 陶黎

CHF是臨床上常見的心臟疾病之一，是大部分心血管疾病的終末階段，如心肌梗死、冠心病等，且以老年人多見[1]，其治療困難，發病率及死亡率高，預后較差。研究發現，CHF心功能Ⅲ～Ⅳ級病人的年病死率高達30%～40%[2]。可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)可反映機體免疫系統的活化程度及炎癥水平，并與心血管疾病的發生密切相關[3]。研究發現，冠心病病人的血清suPAR水平明顯升高，并與冠狀動脈狹窄程度正相關[4]。肌肉生長抑制素(MSTN)是轉化生長因子-β超家族的成員之一，是骨骼肌生長的重要負調節劑，可由骨骼肌及心臟產生。據報道，MSTN在心臟病理條件下(如在容量超負荷后)被上調，并可顯著影響其血清水平[5]。本研究通過探討老年CHF病人血清suPAR、MSTN表達，分析其與病人心功能及預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年6月在我科接受治療的120例CHF病人為觀察組，其中男72例，女48例；年齡60～80歲，平均(67.29±10.15)歲；美國NYHA分級：Ⅱ級31例、Ⅲ級54例、Ⅳ級35例。納入標準：(1)符合2014年《中國心力衰竭診斷和治療指南》的診斷標準[6]；(2)臨床隨訪資料完整；(3)簽署知情同意書。排除標準：(1)急性心力衰竭或急性心肌梗死；(2)先天性心臟病或重度心臟瓣膜病、縮窄性心包炎、肥厚型或限制型心肌病等；(3)惡性腫瘤及嚴重肝腎功能障礙者；(4)自身免疫性疾病及結締組織病病人；(5)急慢性感染者；(6)嚴重精神障礙，不能配合者。同期，選取我院體檢健康志愿者100例為對照組，其中男50例，女50例；年齡60～76歲，平均(65.34±8.82)歲。2組受試者的年齡、性別比例差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得我院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 血清suPAR、MSTN檢測：觀察組入院24 h后、對照組體檢時空腹抽取外周靜脈血5 mL，3000 r/min 離心10 min，離心半徑為15 cm，留取1 mL上清液，置于-80 ℃冰箱保存備用。采用酶聯免疫吸附法檢測血清suPAR、MSTN水平，suPAR試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，MSTN試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，所有操作嚴格按照說明書進行。

1.2.2 氨基末端腦鈉肽原(NT-proBNP)、LVEF檢測：采用電化學發光法檢測血清NT-proBNP水平，NT-proBNP試劑盒購自Roche公司；采用彩色多普勒超聲儀檢測LVEF，其正常值范圍是50%～70%。

1.3 隨訪 出院后采用門診復診及電話等方式對CHF病人進行為期1年隨訪，每2個月隨訪1次，隨訪截止時間為2020年6月30日，以病人發生不良心血管事件(如惡性心律失常或心力衰竭再入院或死亡)作為隨訪終止事件。并根據隨訪期間有無發生心血管不良事件將CHF病人分為預后不良組(n=32)及預后良好組(n=88)。

2 結果

2.1 2組血清suPAR、MSTN水平比較 觀察組血清suPAR、MSTN水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組血清suPAR、MSTN水平比較

2.2 不同NYHA心功能分級病人血清suPAR、MSTN、NT-proBNP、LVEF比較 CHF病人隨著心功能分級升高血清suPAR、MSTN、NT-proBNP水平逐步升高，LVEF則逐漸降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同 NYHA 心功能分級病人血清suPAR、MSTN、NT-proBNP、LVEF水平比較

2.3 相關性分析 Pearson相關性分析示：血清suPAR、MSTN與NT-proBNP、心功能分級呈正相關(均P<0.05)，與LVEF呈負相關(均P<0.05)，見表3。

表3 血清suPAR、MSTN與NT-proBNP、LVEF、心功能分級相關性分析(r)

2.4 不同預后CHF病人血清suPAR、MSTN、NT-proBNP、LVEF比較 預后不良組血清suPAR、MSTN、NT-proBNP水平高于預后良好組，LVEF低于預后良好組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同預后CHF病人血清suPAR、MSTN、NT-proBNP、LVEF水平比較

2.5 血清suPAR、MSTN對老年CHF病人不良預后的預測價值 ROC曲線示，血清suPAR預測病人不良預后的靈敏度和特異度分別為0.785、0.743，AUC為0.867(95%CI：0.807～0.939，P<0.001)；血清MSTN預測病人不良預后的靈敏度和特異度分別為0.754、0.716，AUC為0.815(95%CI：0.736～0.899，P<0.001)；兩項聯合檢測預測病人不良預后的靈敏度和特異度分別為0.908、0.779，AUC為0.912(95%CI：0.891～0.978，P<0.001)，見圖1。

圖1 血清suPAR、MSTN對CHF病人不良預后的預測價值

3 討論

CHF是多種心臟疾病的終末階段，以心臟結構、功能退化，心室射血、充盈功能衰退和肺循環瘀血為主要臨床表現，是心血管疾病病人致死和致殘的主要原因之一[7]。因此，準確評估病人的病情嚴重程度及預測病人預后，從而盡早制定有效的處理措施，對控制病人的病情變化和改善預后具有重要臨床意義。

機體的炎癥反應在心力衰竭的發生發展中起重要作用。suPAR是糖基磷脂酰肌醇固定的糖蛋白，是一種炎癥生物標志物，參與機體炎癥、感染和腫瘤等發生發展過程。當機體受到炎性刺激時，suPAR被蛋白水解切割而釋放到血液中，使血液中的suPAR含量升高；而suPAR通過細胞黏附、趨化等途徑使大量的炎癥細胞在內膜下聚集，并促進大量炎癥因子的分泌，從而加劇機體炎癥反應并對病人心功能造成嚴重損傷[8]。研究表明，血清suPAR水平與動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病的發生率增加有關[9]。Koller等[10]報道稱：血清suPAR水平升高是影響CHF病人死亡的獨立危險因子。本次研究顯示，CHF病人的血清suPAR水平明顯高于健康對照組，心功能Ⅳ級病人血清suPAR水平高于Ⅲ級、Ⅱ級病人，Ⅲ級病人血清suPAR水平高于Ⅱ級病人，差異均有統計學意義，提示suPAR可能參與CHF的病情變化過程。戴增歡等[11]報道，血清suPAR在CHF病人中表達明顯升高，且隨著病人心功能分級增加，其血清水平逐步升高，并對病人的預后具有較高的評估價值。

MSTN又稱生長分化因子-8，是骨骼肌生長的重要負調節劑，抑制MSTN可導致骨骼肌質量增加。MSTN也可通過抑制p70S6k和rpS6來抑制蛋白質的合成，而心臟中MSTN的基因缺失可防止骨骼肌萎縮。CHF病人的肌肉消瘦可導致交感神經激活，血管收縮，內皮功能障礙，使左心室功能惡化。Chen等[12]報道,CHF病人的血清MSTN水平明顯高于健康對照組，血清MSTN水平隨著NYHA心功能分級升高逐漸升高。本次研究顯示，CHF病人的血清MSTN水平明顯高于健康對照組，心功能分級越高的病人血清MSTN水平越高，與既往報道相一致。

NT-proBNP、LVEF是反映病人心功能的重要指標，與病人心功能分級密切相關，前者血清水平升高提示機體自身的心室負荷、室壁張力增高及心功能受損加重[13]。本次研究結果示，血清suPAR、MSTN與NT-proBNP呈正相關，與LVEF呈負相關，表明血清suPAR、MSTN與老年病人心力衰竭程度密切相關，也可作為老年CHF病人心功能的評價指標，與既往報道相一致[11,14]。預后不良組血清suPAR、MSTN水平高于預后良好組，提示血清suPAR、MSTN與CHF病人的生存預后密切相關，血清suPAR、MSTN水平越高，病人臨床預后越差。既往研究顯示，血清suPAR升高的CHF病人死亡率明顯增加，血清suPAR升高是CHF病人預后不良的獨立危險因素[15]。本研究ROC曲線分析示，血清suPAR、MSTN預測病人不良預后的AUC分別為0.867、0.815，兩項聯合檢測預測病人不良預后的AUC為0.912，說明聯合檢測血清suPAR、MSTN對老年CHF病人的預后評估有較高的臨床價值。

綜上所述，suPAR、MSTN在老年CHF病人血清中明顯升高，其血清水平與NT-proBNP呈正相關，與LVEF呈負相關；血清suPAR、MSTN也隨著心功能分級升高及病人預后不良逐漸升高，而聯合檢測血清suPAR、MSTN對老年CHF病人的不良預后具有較高評估價值，也可為CHF的臨床診治提供一定參考。