牙齦漿細胞肉芽腫1例

陳迪慧趙漢青賈寶龍楊镕羽段開文

1.昆明醫科大學附屬延安醫院口腔科，昆明650051；2.昆明醫科大學附屬延安醫院病理科，昆明650051

牙齦漿細胞肉芽腫（plasma cell granuloma，PCG）是一種罕見的、反應性的以漿細胞浸潤為主的牙齦結締組織的特殊炎癥性病變。病變沒有性別傾向，可以發生在任何年齡。PCG在1950年被Zoon[1]報道，1968年Bhaskar等[2]報道牙齦PCG。目前對本病的研究較少，國內報道更為罕見。本文報道1例累及上下頜4個象限的牙齦PCG，并進行文獻回顧。

1 病例報告

患者，男性，58歲，2020年6月因牙齦腫脹出血半年余就診。自訴半年來牙齦腫脹逐漸增大，刷牙時出血明顯。臨床檢查：口腔衛生情況較差，牙結石Ⅱ度，牙齦紅腫，下頜前牙齦乳頭增生成球狀，右側上下頜中切牙至第一前磨牙和左側上下頜中切牙至尖牙邊緣鮮紅，右側上頜第一前磨牙病損累及牙槽黏膜（圖1A～C），探診易出血，可探及齦下牙石和附著喪失，牙周探診深度為3～6 mm，質地較軟，無觸痛。14、15及18牙Ⅲ度松動，17牙Ⅱ度松動，16、46、47牙Ⅰ度松動。既往病史：高血壓病史，服用藥物非洛地平緩釋片4年（每天5 mg）、硝苯地平控釋片2年（每天30 mg）。口腔影像學檢查：牙槽骨不同程度水平吸收，以上頜后牙區較為嚴重，可吸收至根中二分之一；左側下頜第一磨牙根分叉區低密度影（圖1D）。初步診斷：1）慢性牙周炎；2）藥物性牙齦增生；3）牙齦PCG？

圖1 初診時口內及影像圖Fig 1 Intraoral and radiological image at first visit

治療經過如下。首先進行牙周基礎治療（齦上潔治術、齦下刮治術和根面平整術），并由高血壓病專科醫生將非洛地平緩釋片和硝苯地平控釋片更換為培哚普利。在基礎治療后1周、2周、1個月、2個月進行復查，牙齦腫脹未明顯消退（圖2）。

圖2 牙周基礎治療后2個月口內圖Fig 2 Intraoral imageat 2 monthsafter periodontal initial therapy

血液學檢查未見明顯異常，局麻下切除14～23牙頰側牙齦病損并行牙齦翻瓣刮治術，修整牙齦外形，創面放置牙周塞治劑。取下的14牙病變組織用10%甲醛固定，進行組織病理學和免疫組織化學檢查，報告為牙齦PCG。術后1周，14～23牙齦創面處愈合良好。術后1個月，13～23牙頰側邊緣齦顆粒狀增生復發，22牙探診出血明顯（圖3），對復發病損物理燒灼，切除36～44牙鮮紅的牙齦病損，并行牙齦翻瓣刮治術和齦緣修整，取下的43、44牙病變組織用10%甲醛固定，進行組織病理學和免疫組織化學檢查，病理報告同樣為“牙齦PCG”。術后2個月復查，牙齦病損癥狀明顯改善（圖4）。術后4個月復查，無復發跡象，下頜前牙齦乳頭球狀增生明顯消退（圖5）。

圖3 術后1個月復發口內圖Fig 3 Intraoral imageof recurrenceat 1 month after operation

圖4 術后2個月口內圖Fig 4 Intraoral imageat 2 months after operation

圖5 術后4個月口內圖Fig 5 Intraoral image at 4 months after operation

病理檢查結果如下。鏡檢：黏膜組織呈慢性炎性改變，鱗狀上皮腳下延（圖6A），真皮層內見大量漿細胞（圖6B）。免疫組織化學顯示：漿細胞Kappa輕鏈（+），Lambda輕鏈（+），CD138（+），CD38（+）（圖7）。

圖6 組織病理學表現 HE ×200 Fig 6 Histopathological appearance HE ×200

圖7 免疫組織化學檢查 乙二胺四乙酸 ×200Fig 7 Immunohistochemistry ethylenediaminetetraacetic acid ×200

2 討論

PCG又稱炎性肌纖維母細胞瘤、炎性假瘤、炎性肌纖維組織細胞增生、黃色瘤性假瘤等[3]，是一種罕見的病變，主要表現在肺部，也可累及其他器官，如眼眶、鼻竇、扁桃體、舌體，口腔黏膜尤其牙齦上罕見[4]。牙齦病損可累及附著齦和游離齦，出現紅腫和點彩消失，易出血，無附著喪失[5]，當病損呈外生型生長時不僅影響美觀，也會影響言語和咀嚼功能。本文患者牙齦PCG累及上下頜4個象限，每個牙位上的牙齦病損獨立存在，牙齦紅腫，未呈外生型生長。患者自覺影響美觀，刷牙時易出血，言語和咀嚼功能未受到明顯影響。右側上頜第一前磨牙病損累及牙槽黏膜，與Para‐shis等[5]報道的存在差異。口腔影像學檢查無特異性，除了牙槽骨喪失無明顯異常發現。有文獻[6]報道，一些病變口腔影像學檢查顯示其邊界不清，呈浸潤性生長，具有惡性腫瘤的特征，臨床上易被誤診為惡性腫瘤，給患者帶來身心痛苦。牙齦PCG組織病理學表現為間質血管及纖維組織增生，炎性細胞包含不同數量的中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞，上皮下組織漿細胞密集浸潤，胞漿內可見到Russell小體，未見核異型性。本文病例牙齦病損的病理組織學表現符合PCG。免疫組織化學檢查是確診該病的重要手段。免疫組織化學可見牙齦PCG的多克隆性，Kappa、Lambda輕鏈均陽性表達，Kappa的表達強于Lambda的表達；浸潤的漿細胞呈CD138陽性（CD138是漿細胞樣細胞的標記物）[7]。在反應性病變中，Kappa輕鏈大于Lambda輕鏈，且Kappa與Lambda輕鏈的比例約為2∶1，而在腫瘤性病變中，這一比例可能大于10∶1[8]。本病例免疫組織化學檢查和文獻報道一致。

PCG無明確的病因及確切的發病機制，多數學者認為其為過敏反應。Joshi等[9]、Neville等[10]發現某些過敏源的超敏反應可引起PCG。例如被加入到口香糖、漱口水、牙膏以及香料中的肉桂或草藥[11]、薄荷[5]、阿拉伯茶等[12]。Parashis等[5]認為這種獨特疾病的組織學特征提示以正常漿細胞為特征的炎癥性反應。Bhaskar等[2]認為大量漿細胞的存在可能代表宿主抗原-抗體反應的改變，因此認為PCG屬于自身免疫反應。Laco等[13]認為口腔PCG可能是免疫球蛋白g4的相關疾病。有學者[14-15]認為以漿細胞為主的病變除了可能是自身免疫反應外，也可能是引起充血性血管舒張的血流改變或寄生蟲浸潤引起的病變。Gargiulo等[16]將PCG歸類為對過敏源、腫瘤或未知來源的反應。Kim等[17]報道了2例腎移植后患者因服用環孢素引起牙齦過度生長而出現牙齦PCG，腫瘤細胞中白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）分泌和磷脂酶Cγ1過表達，提示IL-6和磷脂酶C-γ1可引起環孢素誘導的大量漿細胞浸潤的牙齦增生。Gulati等[4]報道了1例患者在服用高血壓藥物氨氯地平期間出現PCG，認為可能是由牙周長期的炎癥和局部刺激所引起，而Vishnudas等[7]認為由氨氯地平引起PCG，可能涉及藥物與細胞之間相互作用的多種機制。本文患者半年前出現牙齦病損，已服用波依定非洛地緩平釋片4年，硝苯地平控釋片2年。非洛地平緩釋片和硝苯地平控釋片均為鈣通道阻滯劑，藥物性牙齦增生是鈣通道阻滯劑已知的不良反應。由于患者有服用硝苯地平藥物史，下頜前牙牙齦呈球狀增生，質地堅韌，因此不排除下頜前牙藥物性牙齦增生。雖然硝苯地平可引起藥物性牙齦增生的報道很多，但目前尚未見國內外與該藥物相關的牙齦PCG的報道。本文患者的牙齦PCG是由硝苯地平控釋片誘導的漿細胞大量浸潤的牙齦增生而導致牙齦PCG還是其他不明因素有待于進一步研究。慢性感染、白色念珠菌感染、激素變化[10]以及Epstein-Barr（EB）病毒感染[18]都可能與PCG的發生有關。Marker等[12]在顯微鏡下未發現真菌菌絲，因此排除了白色念珠菌感染。

牙齦PCG目前尚無最有效的治療方法，單純的常規牙周治療對病損無明顯改善。大多數學者采用手術切除的方法[4,7,19-22]，然而一些病例臨床效果較差，易復發[21-22]。由過敏源引起的牙齦PCG在除去過敏源后牙齦病損大多逐漸恢復、自愈。Makkar等[23]報道了1例使用草藥牙膏的患者，在牙周基礎治療及手術后癥狀未改善，停用草藥牙膏2周后病損癥狀明顯改善，隨訪6個月無復發跡象。由于PCG可能由過敏源引起，因此Rangana‐than等[24]對1例手術切除上頜前牙牙齦PCG術后10 d復發的患者給予藥物馬來酸氯苯那敏（chlor‐pheniramine maleate，CPM），前2 d每天2次在病損處應用25 mg粉末，后8 d每天3次在病損處應用25 mg粉末，10 d后病損完全消失，10個月后隨訪未復發。CPM是第一代H1拮抗劑，一些H1拮抗劑可抑制黑色素的生成，CPM對黑色素沉著的影響尚不清楚，需要進一步的臨床試驗來驗證CPM在PCG中的應用。牙周非手術機械治療可使慢性牙周炎的漿細胞顯著下降，因此Parashis等[5]認為PCG的治療可以遵循與牙周炎治療相同的原則，即消除觸發炎癥反應的所有可能的原因。他們對1例廣泛性侵襲性牙周炎伴牙齦PCG的患者行非牙周手術治療，配合阿奇霉素和0.2%洗必泰，并囑患者停用肉桂味的口香糖和含薄荷的牙膏，1年后臨床效果較好。王永功等[22]發現手術切除病灶后配合激素及放射治療可有效控制原病損的快速進展，但不能阻止其他牙齦出現病損。王永功等[25]認為中草藥是治療牙齦PCG的一種新途徑，早期病灶切除、牙周治療與中醫治療相結合可有效治療PCG。Negi等[21]給予患者局部類固醇、漱口水和抗組胺藥物并切除牙齦病損，效果未明顯改善；后對牙齦病損進行激光治療，隨訪3年，臨床效果滿意。據文獻[26]報道，在一些少數病例中非甾體類抗炎藥和糖皮質激素治療PCG具有一定的效果。筆者第1次對患者的牙齦病損行手術切除治療時，考慮到上頜前牙牙齦切除過多影響美觀，進行保守切除牙齦病損，1個月后上頜前牙游離齦處輕微紅腫；第2次在上頜前牙紅腫處物理灼燒局部處理，余病損進行手術徹底切除治療，術后2個月隨訪，患者訴刷牙時已無出血，檢查見原牙齦病損癥狀明顯改善，但上頜前牙區牙齦仍有輕微發紅，對比術前患者表示已非常滿意，未繼續行進一步手術切除。術后4個月隨訪，原病損處未見復發跡象，且下頜前牙齦乳頭球狀增生明顯消退。在此期間，患者已將鈣通道阻滯劑更換為培哚普利。因此，本文病例的病因可能與過敏源無關，后續仍將進一步隨訪觀察。

PCG的發病率低，臨床表現不具有特異性，易誤診。PCG需與漿細胞大量浸潤的病變（如多發性骨髓瘤、骨性單發漿細胞瘤、軟組織骨髓瘤和漿細胞淋巴瘤）和其他口腔病變（如化膿性肉芽腫、纖維瘤、外周巨細胞肉芽腫和藥物性牙齦增生）鑒別。多發性骨髓瘤和骨性單發漿細胞瘤是骨組織腫瘤，而軟組織骨髓瘤、漿細胞淋巴瘤和PCG是軟組織腫瘤。PCG屬于良性病變，而漿細胞淋巴瘤是一種惡性病變，表現為多種分化、單形、多核漿細胞[27]。多發性骨髓瘤和漿細胞瘤是單克隆性漿細胞腫瘤，而PCG代表反應性多克隆漿細胞浸潤[28]。漿細胞淋巴瘤通常存在于人類免疫缺陷病毒陽性或其他免疫缺陷患者的牙齦和上腭[10]。化膿性肉芽腫是一種反應性的局部良性血管病變，表現為類似肉芽組織的血管增生，是對局部刺激或創傷的組織生長反應[29]。口腔纖維瘤組織學特點由大量的成纖維細胞、成熟或幼稚的膠原纖維組成，缺乏炎細胞浸潤[26]。外周巨細胞肉芽腫是一種反應性病變，通常位于牙齦，其顯著特征是含有大量巨細胞的肉芽樣結締組織良性增生[30]。藥物性牙齦增生的組織病理學表現為結締組織中有致密的膠原纖維束及大量的成纖維細胞和新生的血管，間有多量無定形的基質；臨床表現為質地堅韌，一般不易出血。

本研究報告的牙齦PCG病例呈多灶性病變，主要根據臨床特征和組織學表現得以診斷。至今尚未見PCG發展為任何類型惡性腫瘤的病例報道。由于其易與其他疾病混淆，僅依靠臨床表現難以正確診斷，因此有必要進行組織病理學檢查和相應的免疫組織化學染色進一步證實，以排除其他病變作出正確的診斷。PCG易復發，患者應定期復查。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。