中國肝細(xì)胞癌經(jīng)動脈化療栓塞治療臨床實(shí)踐指南(2021年版)解讀

戚 誠，王文斌

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤外科，河北 石家莊 050000)

我國是肝癌大國，每年新發(fā)病例約占全球的一半；肝癌也是我國最主要的癌癥病死原因之一，位列我國癌癥死亡率的第二位[1]，其中肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)約占所有原發(fā)性肝癌的75%～85%[1]。在我國，經(jīng)動脈化療栓塞(trans arterial chemo embolization，TACE)廣泛應(yīng)用于HCC的臨床治療，被推薦用于多個(gè)臨床分期，尤其是中晚期[2]。因此，中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會于2018年發(fā)布了《中國肝細(xì)胞癌經(jīng)動脈化療栓塞治療(TACE)臨床實(shí)踐指南》[3]，并于2021年進(jìn)行了更新[4]。2021版指南(后稱“新指南”)在TACE類型、適應(yīng)證和禁忌證、圍手術(shù)期處理、手術(shù)操作以及綜合治療(如聯(lián)合免疫治療)等方面都作了更新，現(xiàn)就更新要點(diǎn)進(jìn)行簡要解讀。

1 流行病學(xué)

新版指南指出“我國接受TACE治療的HCC患者大部分有HBV感染”，這與我國HCC主要的發(fā)病原因一致。不同于西方國家和日本，我國HCC的最主要發(fā)病原因是乙型病毒性肝炎。一項(xiàng)納入我國8 683例HCC患者的調(diào)查顯示，我國HCC患者乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染比例達(dá)77%，而北美、歐洲和日本僅分別為23%、10%和14%[5]。已有臨床研究顯示，對于HBV相關(guān)HCC，HBV-DNA濃度與術(shù)后無瘤生存、總生存期成負(fù)相關(guān)，而高濃度HBV-DNA患者接受核苷酸類藥物抗病毒治療能延長無瘤生存和總生存期[6]；對于TACE治療患者，高病毒載量(HBV-DNA>104拷貝數(shù)/mL)患者的快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)約為低載量患者的2倍[7]。因此，HBV相關(guān)HCC患者在抗腫瘤治療過程中需要重視抗HBV的規(guī)范治療。新指南指出了該流行病學(xué)特點(diǎn)，將有助于提高介入科醫(yī)師在實(shí)施TACE治療時(shí)進(jìn)行規(guī)范化抗HBV治療的意識，進(jìn)一步使HCC患者的抗腫瘤治療獲益最大化。

2 TACE類型

2.1經(jīng)肝動脈介入治療類型 新指南指出，除了經(jīng)導(dǎo)管血管栓塞術(shù)(transcatheter arterial embolization,TAE)和TACE外，經(jīng)肝動脈介入治療還包括肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)和經(jīng)動脈放射栓塞術(shù)(transcatheter arterial radioembolization，TARE)(或稱為選擇性內(nèi)放射療法)等。

HAIC通過持續(xù)的動脈灌注，可以延長藥物的暴露時(shí)間，增加局部藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用(但無法替代系統(tǒng)治療的效果)，降低全身性毒性，臨床上可用于不可切除HCC的一線治療(聯(lián)合/不聯(lián)合系統(tǒng)治療)及二線治療[8]。HAIC常用的化療方案一般基于氟尿嘧啶加葉酸聯(lián)合奧沙利鉑(FOLFOX)(亞葉酸、5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑，如FOLFOX4或6)，其他化療藥物還包括阿霉素、表阿霉素、順鉑、吉西他濱和伊立替康等[8]。多個(gè)研究顯示，和一線標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼單藥治療相比，不同方案的HAIC一線治療不可切除HCC能提高客觀緩解率(objective response rate，ORR)、中位無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)、疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progress,TTP)和總生存期(overall survival,OS)[8]。在安全性方面，HAIC單獨(dú)治療時(shí)的主要3～4級不良事件或嚴(yán)重不良事件為血液學(xué)毒性、胃腸道毒性和肝臟轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高等，應(yīng)當(dāng)注意的是，有的患者可能會出現(xiàn)肝功能衰竭[8]。

TARE的作用機(jī)制與栓塞術(shù)或化療栓塞術(shù)阻斷腫瘤血供并不相同，是一種近距離的放射治療方法，目前最常用的放射性元素為釔-90。HCC是一種富血供的腫瘤，載有放射性元素的微球(玻璃微球或樹脂微球)通過動脈經(jīng)導(dǎo)管被注入后停留在腫瘤內(nèi)，通過釋放高劑量射線起到近距離殺死腫瘤細(xì)胞的作用。臨床上，TARE可能用于肝內(nèi)腫瘤降期、增加術(shù)前殘肝體積、肝移植橋接治療以及腫瘤的姑息治療和疾病進(jìn)展控制等。

2.2TACE類型 在TACE類型方面，根據(jù)栓塞劑的不同，除了上版指南主要推薦的傳統(tǒng)TACE(conventional TACE，cTACE)外，新指南詳細(xì)增加了載藥微球TACE(drug-eluting beads-TACE，DEB-TACE)。cTACE一般采用碘油進(jìn)行栓塞，而DEB-TACE則是預(yù)先將化療藥物加載于載藥微球，通過肝動脈注入后完成目標(biāo)腫瘤供血?jiǎng)用}的栓塞，進(jìn)而造成腫瘤的缺血壞死。此外，加載于微球的化療藥物可緩慢、持續(xù)釋放，在腫瘤局部形成較高的濃度并起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[4]。多個(gè)前瞻性臨床試驗(yàn)及meta分析顯示，cTACE和DEB-TACE的療效相似，在ORR、TTP和OS等方面沒有顯著性區(qū)別；安全性方面，DEB-TACE也并未顯示出優(yōu)勢，并可能增加肝動脈和膽道的損傷，而肝動脈損傷也與OS不佳有關(guān)[9]。因此，基于上述療效和安全性的對比，臨床上如何選擇cTACE或DEB-TACE，仍需要更多的探索和證據(jù)。

3 TACE適應(yīng)證和禁忌證

3.1適應(yīng)證 新指南推薦肝功能Child-Pugh評分為A級或B級(7～8分)患者適合TACE治療(主要指cTACE和DEB-TACE)，而Child-PughB9的患者則不再被推薦，這可能與該部分患者接受TACE治療的獲益不佳有關(guān)。日本TACE協(xié)會的回顧性研究顯示，TACE并不能使Child-PughB9的患者明顯受益[10]。在該研究中，接受TACE治療的巴塞羅那分期B期HCC患者329例，按照Child-Pugh評分被分為5組人群(A5～7；B8、9)，B9組的2年生存率僅16.7%，遠(yuǎn)低于A5～7(分別為77.5%、65.1%和51.3%)及B8(50.3%)組人群，其2年生存率甚至低于疾病的自然進(jìn)程，主要死亡原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展和肝功能衰竭[10]。因此，在HCC治療手段更為豐富的現(xiàn)在，此部分患者的優(yōu)選治療方式仍有待進(jìn)一步的研究。

與上版指南相比，新指南還新增推薦TACE作為橋接治療用于肝移植預(yù)計(jì)等待期超過6個(gè)月的HCC患者。加拿大一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，接受TACE作為橋接治療的HCC患者99例，其中完成肝移植手術(shù)(脫落率20.2%)79例，其1、3、5年的生存率分別為96%、75%、69%，與射頻消融相似[11]，可見TACE是臨床上一種可行的橋接治療選擇。

3.2禁忌證 新指南：①明確指出Child-PughC級為絕對禁忌證，②不再將活動性肝炎作為絕對禁忌證(合并嚴(yán)重感染且不能有效控制者仍為絕對禁忌證)，③增加了化療導(dǎo)致骨髓移植以及一些特殊情況(如腫瘤破裂、肝穿刺活檢、消融、外科手術(shù)等治療后出血)為相對禁忌證。新指南在TACE禁忌證上進(jìn)行了進(jìn)一步細(xì)化和補(bǔ)充，能指導(dǎo)臨床實(shí)踐而降低TACE潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

4 TACE圍手術(shù)期處理

在影像檢查方面，新指南①推薦TACE治療前2周內(nèi)完成(上版指南為1個(gè)月內(nèi))，時(shí)間上的縮短將有助于減少腫瘤進(jìn)展等帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)；②建議18F-FDG PET/CT或PET/MRI作為腫瘤分期、療效評價(jià)和指導(dǎo)放療等的輔助檢查手段。

在設(shè)備和器械方面，新指南進(jìn)一步細(xì)化了穿刺針、導(dǎo)管鞘、導(dǎo)管、導(dǎo)絲和微導(dǎo)管等的推薦，有利于指導(dǎo)臨床選擇和操作。

在藥物使用上，新指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)注意多次或重復(fù)TACE時(shí)對比劑潛在的腎毒性以避免急性腎損傷。

在抗病毒治療方面，除了全程抗HBV治療外，新指南增加了丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)RNA陽性患者也需要進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療的推薦，同時(shí)建議了抗HCV治療的具體目標(biāo)——治療結(jié)束后12或24周時(shí)敏感檢測方法無法檢測到HCV-RNA(檢測下限≤15 U/mL)。

在術(shù)后對癥處理方面，新指南推薦對癥治療的持續(xù)時(shí)間為1～3 d(上版指南為3～5 d)，并增加了特殊患者的對癥支持治療建議(對于腫瘤負(fù)荷較大、栓塞劑量多的患者，需加強(qiáng)水化、堿化尿液及白蛋白等支持治療，并應(yīng)用小劑量激素)。

5 TACE手術(shù)操作

在人員資質(zhì)上，新指南認(rèn)為TACE屬于三級手術(shù)范疇，需由高年資主治醫(yī)師及以上職稱資質(zhì)的專業(yè)人員進(jìn)行實(shí)施。相比上版，新指南在人員資質(zhì)上提出了更高的要求。

在HCC供血?jiǎng)用}造影上，新指南推薦使用錐形束CT及智能栓塞導(dǎo)航功能幫助尋找腫瘤供血?jiǎng)用}。

在化療藥物方面，新指南介紹了DEB-TACE的相關(guān)化療藥物，指出載藥微球可加載不同化療藥物，且不同載藥微球在載藥特性上(藥代動力學(xué))有所不同。目前，載藥微球的載體為可生物降解材料或非生物降解材料，加載的藥物包括多柔比星、表柔比星、伊立替康、奧沙利鉑和順鉑等，不同載藥微球的載藥能力差別較大(如每克不同載體對多柔比星的載藥能力可從幾十毫克至上百毫克)，其釋放速度差別也較大(幾小時(shí)至幾十天)[12]。臨床上如何選擇適合患者的DEB-TACE是值得注意的問題。

6 TACE并發(fā)癥及其處理

在TACE并發(fā)癥及其處理方面，新指南更新的內(nèi)容較少。新指南著重指出的是，DEB-TACE術(shù)后肝膿腫和膽汁瘤的發(fā)生率明顯高于cTACE，對于明確因TACE操作引起膽汁瘤的患者，新指南建議不再對該部位進(jìn)行TACE等經(jīng)肝動脈治療。一項(xiàng)回顧性研究納入了行cTACE或DEB-TACE的肝細(xì)胞癌患者151例，對其中131例(cTACE 57例，DEB-TACE 74例)符合研究標(biāo)準(zhǔn)(既往未有針對肝臟的治療、無門靜脈癌栓、治療前和治療后的3～6周內(nèi)有MRI檢查)的病例進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，DEB-TACE與肝損傷、膽道損傷和膽汁瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[13]。

7 TACE隨訪和療效評價(jià)

新指南推薦首次TACE術(shù)后4～6周時(shí)(上版指南推薦5～7周)行相關(guān)影像檢查和實(shí)驗(yàn)室檢測。隨訪間隔上的縮短可能有利于盡早評估TACE療效，以便為后續(xù)治療提供依據(jù)。

在療效影響因素方面，新指南增加了HBV-DNA水平、聯(lián)合免疫治療等是TACE的預(yù)后因素，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了抗病毒治療及綜合治療的作用。

在療效評價(jià)和預(yù)后評估方面，新指南增加了以mRECIST作為影像評估標(biāo)準(zhǔn)的ORR、PFS作為短期療效的評價(jià)指標(biāo)(上版指南推薦為TTP)，并增加了歐洲肝病研究協(xié)會(European Association for the Study of the Liver，EASL)標(biāo)準(zhǔn)作為影像學(xué)評估標(biāo)準(zhǔn)之一。一篇meta分析顯示mRECIST和EASL 2種標(biāo)準(zhǔn)之間具有很高的一致性(Kappa值0.928)[14]，但mRECIST在操作上更為簡單且可重復(fù)性好[15]。

此外，新指南引入了ALBI、HAP、ART、列線圖和“Six-and-twelve”等多個(gè)模型作為預(yù)后評估工具，推薦使用上述模型作為TACE術(shù)前的預(yù)后評估、重復(fù)TACE或其他治療選擇的參考。在上述幾個(gè)模型中，Six-and-twelve為中國學(xué)者所開發(fā)的模型之一，在操作性方面可能更強(qiáng)，其僅需納入2個(gè)因素——最大腫瘤直徑(cm)和腫瘤個(gè)數(shù)，即可以預(yù)測TACE治療患者的預(yù)后，從而指導(dǎo)TACE人群的選擇：2個(gè)因素之和<6的患者TACE預(yù)后好(2年生存概率>70%)，而2個(gè)因素之和>12者預(yù)后差(2年生存概率<50%)，2個(gè)因素之和為6～12者預(yù)后中等[16]。當(dāng)然，該模型提出的時(shí)間較短，其臨床實(shí)際應(yīng)用價(jià)值尚需要更多地驗(yàn)證。

在TACE后線治療策略上，新指南建議，完全緩解者定期復(fù)查即可，不需要繼續(xù)TACE治療；部分緩解或疾病進(jìn)展者，需要依據(jù)肝功能、體能狀態(tài)等一般情況確定是否再次TACE治療。此外，在“TACE失敗/抵抗”概念上，新指南也進(jìn)一步闡述了其臨床局限性，并指出TACE仍可以作為新發(fā)病灶的治療手段。

8 基于TACE的綜合治療

隨著HCC治療手段和系統(tǒng)治療藥物研究的快速進(jìn)展，新指南在基于TACE的綜合治療方面進(jìn)行了更廣泛、深入地闡述，特別是TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療藥物進(jìn)行了較多補(bǔ)充。

新指南認(rèn)為TACE可作為術(shù)后腫瘤標(biāo)志物水平未降至正常的患者的預(yù)防性治療，也可作為肝移植前橋接或手術(shù)前降期治療手段。

新指南建議，經(jīng)過2次(充分尋找腫瘤側(cè)支供血?jiǎng)用}或更換化療藥物)的TACE治療后仍進(jìn)展的患者，應(yīng)聯(lián)合其他局部或全身治療(免疫治療、分子靶向藥物)手段。

在和系統(tǒng)治療藥物聯(lián)合方面，基于程序性死亡受體1通路的抑制劑聯(lián)合抗血管生成、酪氨酸激酶抑制劑在晚期HCC臨床試驗(yàn)中的證據(jù)，新指南增加了TACE聯(lián)合分子靶向和免疫治療藥物的推薦。理論上，TACE聯(lián)合免疫治療和分子靶向藥物具有潛在的協(xié)同作用——TACE可能改善免疫微環(huán)境而提升免疫治療療效，靶向和免疫治療的抗腫瘤血管生成作用有助于消除TACE后腫瘤血管生成等腫瘤復(fù)發(fā)因素[17]。新指南建議積極進(jìn)行臨床研究，進(jìn)一步優(yōu)化治療方案(如患者亞組選擇、系統(tǒng)治療藥物劑量和序貫順序等)。

綜上所述，從主要更新要點(diǎn)上看，新指南反映了近年來HCC的TACE治療、系統(tǒng)治療的進(jìn)展和臨床實(shí)踐的變化，不但增加了DEB-TACE相關(guān)內(nèi)容，并引入了新的療效評價(jià)和預(yù)后評估標(biāo)準(zhǔn)或工具，而且也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了綜合治療尤其是和免疫治療聯(lián)合等的必要性。可以預(yù)見，新指南將為TACE的治療提供更詳細(xì)地、有前瞻性地指導(dǎo)。