心臟MR延遲釓強化評估心肌淀粉樣變性患者預后：Meta分析

馮鈺玲，吳興強，張?zhí)鞇偅畲浩剑瑮?智，李 睿*

(1.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科，四川 南充 637007；2.成都市第五人民醫(yī)院放射科，四川 成都 611130)

心肌淀粉樣變性(cardiac amyloidosis， CA)指以不溶性纖維原蛋白沉積于心肌細胞外間隙為特征的心肌疾病，臨床最常見類型為輕鏈型淀粉樣變性(light-chain amyloidosis， AL)及甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(transthyretin-related amyloidosis， ATTR)。早期診斷CA、評估其嚴重程度并對患者進行風險分層，對于擬定治療方案、改善預后十分重要。基于心臟MR(cardiac MR， CMR)延遲釓強化(late gadolinium enhancement， LGE)技術不僅能準確評估淀粉樣變物質在心肌內的沉積范圍及程度，且對CA患者進行危險分層及預后評估具有重要作用；但目前相關研究多為小樣本、單中心臨床研究，未能充分評估不同LGE類型與CA患者死亡風險之間的關系。本研究采用Meta分析方法觀察CMR-LGE評估CA患者預后的價值，以期為臨床治療CA和評估患者預后提供影像學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索自建庫至2020年10月PubMed、EMbase數據庫、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中國知網及萬方醫(yī)學網，英文檢索式為(“prognosis”O(jiān)R“outcome”)AND(“cardiac amyloidosis”O(jiān)R“systemic amyloidosis”)AND(“delayed gadolinium enhancement”O(jiān)R“delayed enhancement”O(jiān)R“l(fā)ate gadolinium enhancement”O(jiān)R“LGE”O(jiān)R“magnetic resonance imaging”O(jiān)R“MRI”O(jiān)R“CMR”)AND“cohort studies”，中文檢索式為(“預后”或“結果”)和(“心臟淀粉樣變”或“系統(tǒng)性淀粉樣變”)和(“延遲強化”或“晚期強化”或“磁共振成像”或“MRI”或“CMR”)和“隊列研究”。

1.2 文獻納入與排除標準 參照Cochrane協(xié)作網制定納入標準：①研究目的是利用LGE評估CA患者預后；②CA診斷標準包括相關臨床表現(xiàn)或體征，并經活檢、基因檢測結果支持或經影像學檢查診斷；③測量指標明確，可提供LGE陽性患者死亡風險比(hazard ratio， HR)等參數；④研究主要終點為全因死亡；⑤文獻類型為隊列研究，語言為中、英文。排除動物實驗及重復發(fā)表文獻。

1.3 資料提取和質量評估 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧則經協(xié)商達成一致。提取內容主要包括：①文獻基本信息，包括作者名和國籍、發(fā)表年份、研究設計、病例數、患者平均年齡、LGE陽性人數、LGE類型(透壁性，心內膜下及局灶斑片型)或位置、CA類型(AL、ATTR及未分型)、隨訪時間及研究終點等；②相關參數，LGE陽性患者的HR。

應用Newcastle Ottawa Scale(NOS)文獻質量評價量表評價納入文獻質量，分別對以下3個維度共8個條目進行評分：①文獻選擇，暴露組具有代表性(1分)、非暴露組具有代表性(1分)、暴露因素確定方法可靠(1分)、前瞻性研究(1分)；②可比性，基于設計或分析所得隊列具有可比性(2分)、研究對于結果評價充分(1分)；③結局，隨訪時間≥2年(1分)、隨訪資料完整(1分)；總分9分，得分越高，代表文獻偏倚風險越低，評分≤5分的文獻偏倚風險高[1]。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用STATA 15.0軟件，以HR及其95%置信區(qū)間表示效應值。行Q和I2檢驗評價文獻異質性，I2<50%為差異無統(tǒng)計學意義，選用固定效應模型；I2≥50%時認為存在異質性，選用隨機效應模型，以D-L法行Meta分析。采用敏感性分析評估結果的穩(wěn)定性；以Begg'試驗和Egger's試驗評估發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及質量評價 共檢出9 999篇相關文獻，按納入、排除標準最終獲得14篇[2-15]，均為英文文獻；其中包括1 490例患者，666例發(fā)生死亡事件。14篇中，9篇[3-5,8-11,14-15]研究對象為AL型CA，1篇[6]為ATTR型，1篇[7]同時包括AL型及ATTR型，另外3篇[2,12-13]未對CA進行分型。文獻基本信息及質量評分見表1，除1項研究[15]外，其余NOS評分均>5分，表明偏倚風險較低。

表1 納入14項以CMR-LGE評價CA患者死亡風險的隊列研究的基本特征及質量評分

圖1 未明確LGE類型或位置心肌LGE陽性CA患者死亡風險的森林圖

圖2 不同類型LGE陽性CA患者死亡風險的森林圖

2.2 Meta分析結果

2.2.1 心肌LGE陽性 4項研究[2,6,8,11]提供了校正后心肌LGE陽性患者的HR值，但未明確LGE類型或位置。合并分析結果顯示，LGE陽性患者死亡風險增大，HR為1.46[95%CI(1.06,2.02),P=0.02；I2=52.00%]，且無顯著異質性(P=0.10)，見圖1。敏感性分析結果表明，任意一項研究對整體結果的影響均不明顯。Begg'試驗(P=1.00)和Egger's試驗(P=0.62)結果顯示無顯著發(fā)表偏倚。

2.2.2 不同類型LGE 6項研究[4-5,7,10,12,15]分析透壁性LGE患者HR值，除1項[15]外，其余HR值均經校正。合并分析結果顯示，透壁性LGE患者死亡風險增大，HR為2.36[95%CI(1.79,3.12),P<0.01；I2=35.10%]，無顯著異質性(P=0.17)。2項研究[8,13]提供了心內膜下LGE患者的HR值，合并后心內膜下LGE患者死亡風險亦增大，HR為3.83[95%CI(2.12,6.91),P<0.01；I2=0.0%]，無顯著異質性(P=0.41)；其中WAN等[8]報告的HR未經校正。2項研究[5,15]報告了局灶斑片型LGE患者的HR，均未校正。合并分析后死亡風險未見增大，HR為0.65[95%CI(0.41,1.05),P=0.08；I2=0.0%]。見圖2。

圖3 左心室及右心室心肌LGE陽性CA患者死亡風險的森林圖

圖4 不同淀粉樣變類型與死亡風險的森林圖

2.2.3 左心室及右心室 2項研究[3,9]分析左心室心肌LGE陽性患者的HR，均經校正。左心室LGE陽性患者死亡風險增大，HR為2.82[95%CI(1.33,5.98),P=0.01；I2=6.90%]，未見顯著異質性(P=0.30)。3項研究[3,9,14]評估了校正后的右心室LGE陽性患者的HR。右心室LGE陽性患者死亡風險亦增大，HR為1.94[95%CI(1.12,3.35),P=0.02；I2=13.80%]，無顯著異質性(P=0.31)。見圖3。

2.2.4 不同類型CA患者LGE與死亡風險 9項研究[3-5,8-11,14-15]對象均包括AL型，除1項研究[15]外，其余HR均經校正。合并分析后，AL型中LGE陽性患者死亡風險增大，HR為1.94[95%CI(1.53,2.46),P<0.01；I2=25.40%)，無顯著異質性(P=0.22)，見圖4。

3 討論

本研究采用Meta分析評估LGE與CA患者全因死亡風險之間的關系，結果顯示CMR-LGE陽性是CA患者預后不良的重要因素，提示利用LGE對CA患者進行風險分層并給予積極的醫(yī)療管理具有重要臨床價值。

本研究發(fā)現(xiàn)心肌LGE陽性是影響CA患者預后的重要因素，且LGE類型與患者死亡高度相關。作為CA最常見的LGE類型之一，透壁性LGE患者死亡風險明顯增大，與既往研究[4,5,7,10]結果相符，可能與透壁性LGE陽性提示心肌全層受累有關；心內膜下LGE亦是患者死亡風險增加的獨立預測因素，或與納入病例以AL型為主相關：AL型常表現(xiàn)為心內膜下LGE陽性，預后往往較差。本研究納入的2項研究[5,15]提示局灶斑片型LGE陽性患者死亡風險未見增加，原因可能在于淀粉樣變物質沉積范圍局限、心肌受累程度較輕。既往研究[3,9]多集中于評價左心室心肌LGE預測CA患者預后的價值，而本研究結果顯示右心室心肌LGE陽性同樣為CA患者預后不良的獨立預測因子。

本研究的局限性：①以全因死亡為終點，未進一步觀察其他終點事件，包括心衰及心臟移植的風險；②采集CMR-LGE時，因部分患者心肌信號無法歸零，致其診斷效能受限，需要更加準確及敏感的技術以評估預后[16]；③部分研究的HR未經校正；④納入文獻所含CA及LGE類型不均衡，可能導致結果偏倚。

綜上，CMR-LGE陽性與CA患者全因死亡風險增加相關；透壁性和心內膜下LGE陽性可作為CA患者預后不良的獨立預測因素。