影像學評估免疫治療后腫瘤假性進展和超進展

劉一婷，唐 磊

(北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所醫學影像科 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142)

免疫治療可促進免疫系統激活，其所產生的脫靶效應較物理及化學治療更少[1]，可用于治療復發性或難治性腫瘤。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)作用于T細胞免疫突觸[2]，可阻斷免疫檢查點通路，不良反應少，特異性強，殺瘤譜廣，復發率低[3]，目前已有多種制劑獲得美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準[4]。免疫治療中，腫瘤可出現假性進展或超進展。本文對影像學評估腫瘤免疫治療假性進展和超進展的現狀進行綜述。

1 免疫治療后腫瘤假性進展和超進展

腫瘤假性進展指免疫治療初期腫瘤體積增大或出現新發病灶，其后病灶縮小或減少[5]，發生率約2%～10%[6]，主要為腫瘤內部免疫細胞浸潤導致影像學所見范圍增大[7-8]。有學者[9]報道CTLA-4抑制劑Ipilimumab治療后黑色素瘤出現假性進展，隨后出現了針對非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)及頭頸部鱗癌等多種腫瘤的相關報道[6]。假性進展患者生存率明顯提高，總體預后優于真性進展患者[10]。

超進展為免疫治療后腫瘤加速生長[11]，發生率約4%～29%[12-13]，見于NSCLC、頭頸部腫瘤及胃癌等；其發生機制尚未清楚，相關假說涉及MDM2基因擴增、調節性T細胞增殖等方面[2,14-15]。出現超進展常提示腫瘤生物學行為較差及預后不良[16-17]，與總生存期(overall survival, OS)及無進展生存期(progression-free survival, PFS)較短相關[18]，患者中位生存時間僅約3個月[6]。CheckMate 026、CheckMate 141及Keynote 045等多項Ⅲ期臨床試驗中存在生存曲線早期交叉現象[11]，或為超進展所致。

2 影像學評估標準

根據實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)可能將免疫治療后腫瘤假性進展誤診為疾病進展(progressive disease, PD)。基于WHO標準制訂的免疫相關反應標準(immune-related response criteria, irRC)[5]將新發病灶的長徑計入靶病灶總徑，由此評判療效等級，相比RECIST可更準確地識別免疫治療后腫瘤假性進展[19-20]。隨后制定的實體瘤免疫相關反應評價標準(immune-related response evaluation criteria in solid tumor, irRECIST)[21]以單徑測量病灶相關數據替代二維測量數據，并根據RECIST標準選擇靶病灶數目，進一步提高了評估腫瘤療效的穩定性和可重復性。

依據標準不同，使各臨床試驗中數據收集和驗證過程不一致[22]。為此RECIST工作組結合RECIST 1.1標準提出實體瘤免疫反應評價標準(immune response evaluation criteria in solid tumor, iRECIST)[23]，引入免疫未確認疾病進展(immune unconfirmed progressive disease, iUPD)、免疫確認疾病進展(immune confirmed progressive disease, iCPD)、免疫未確認疾病穩定(immune unconfirmed stable disease, iUSD)、免疫未確認疾病部分緩解(immune unconfirmed partial response, iUPR)和免疫未確認疾病完全緩解(immune unconfirmed complete response, iUCR)等概念，專用于評估ICI療效。近期有學者[24]基于RECIST 1.1和irRC提出改良實體瘤免疫反應評價標準(immune-modified response evaluation criteria in solid tumors, imRECIST)，納入可測量的新發病灶用于計算腫瘤負荷，并規定出現非靶病灶及進展不能直接判定PD。上述標準理論上有助于避免免疫治療后腫瘤假性進展導致錯誤停藥，但仍缺乏高級別循證依據佐證，故RECIST協作組聲明[24]iRECIST目前僅為專家共識，其用于臨床的可行性有待進一步證實。

3 影像學評估免疫治療后腫瘤超進展

目前對于腫瘤超進展尚缺乏統一的影像學診斷標準。腫瘤生長率(tumor growth rate, TGR)指治療后1個月內腫瘤體積增加的百分比，可用于評估腫瘤負荷及藥物療效，具有簡便、可定量及動態追蹤等優勢；根據免疫治療前、基線期及治療后CT掃描結果計算TGR，TGR=100[exp(TG)TG-1]，其中TG=3log(Dt/D0)/t，D0、Dt分別為免疫治療基線期及治療后第一次評價療效時靶病灶最大徑之和，t為2次評估療效的間隔時間[16]。CHAMPIAT等[16]根據免疫治療前8周、基線期及治療后8周CT掃描結果計算TGR，并以TGR增加2倍及以上為超進展；其他學者亦有類似研究(表1)。但TGR未考慮生長速度較快的新發病灶，可能將部分假性進展誤診為超進展[13,24]。有研究[17]采用治療失敗時間(time to treatment failure, TTF)，即從臨床試驗隨機化開始到治療終止并退出試驗的時間，來診斷腫瘤免疫治療超進展。

計算TGR需要3個時間點的影像學資料，對部分患者由于缺少治療前CT圖像而無法評估TGR[30]。為此有學者[29]提出可僅根據基線期及治療后首次復查結果診斷免疫治療后腫瘤超進展。LO RUSSO等[15]提出僅據2次影像學檢查結果即可診斷超進展，有待驗證。

4 影像技術評估免疫治療假性進展和超進展

4.1 CT影像組學 通過比較免疫治療前CT圖像紋理特征與術后病理結果并建立CT組學模型，可反映組織免疫微環境狀態，如腫瘤浸潤淋巴細胞TIL水平、Ⅱ類輔助T細胞水平、CD8陽性細胞水平、PD-L1表達水平及CD3計數等[32-36]。SUN等[34]提取腫瘤內部及邊緣CT組學特征，建立可預測腫瘤病灶內CD8水平的組學標簽，其評估CD8細胞水平的AUC為0.74，且治療后客觀緩解患者的基線組學分數更高、生存期更長。有學者[10,37]認為假性進展病灶比真性進展病灶對免疫治療的反應更好、病灶免疫細胞浸潤程度更高，影像組學異質性更大；但亦有研究[10]發現免疫治療后腫瘤分形維度(fractal dimension, FD)增大或粗糙度降低，即組織異質性增強時更易出現真性進展；可能由腫瘤類型或靶病灶基線成分不同所致。腫瘤免疫治療是多因素驅動的動態變化過程[8]，需關注不同時間點組織異質性變化，以充分評估免疫細胞浸潤的動態過程。

表1 免疫治療后腫瘤超進展的相關文獻

有研究[26]利用基線組學特征預測免疫治療后NSCLC超進展，發現超進展組與非超進展組病灶邊緣組學特征差異顯著，結合免疫標志積分系統后其預測超進展的AUC為0.865，故認為與病灶內部特征相比，病灶邊緣特征更能反映腫瘤免疫微環境狀態[26]。有學者[38]發現，NSCLC治療有效組病灶內部及瘤周CT影像組學特征明顯高于療效欠佳組，可能與其腫瘤內部及周圍免疫細胞浸潤程度更高有關。

4.2 MRI MRI血管灌注成像可定量評估病灶內血流動力學變化，反映腫瘤新生血管情況，已成為預測免疫治療后腦腫瘤假性進展的研究熱點[39]。CUCCARINI等[40]指出，以0.47為腦血流量變化最大值(ΔrCBVmax)的閾值可區分腫瘤免疫治療假性進展與真性進展，特異性達75%。UMEMURA等[41]發現腦血流量變化亦可預測黑色素瘤腦轉移假性進展，動態對比增強MRI示假性進展病灶的標化90%血流量(rVp90)較真性進展明顯降低。

KARAYAMA等[42]以ICI治療晚期NSCLC患者，并分別于治療前、后行胸部體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion, IVIM)-MR檢查，發現表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)峰度(ADCkurt)和峰度變化值(ΔADCkurt)降低與長PFS相關；病灶ADC偏度(ADCskew)及ADCkurt降低可提示假性進展，根據治療4周后與治療前ADCskew變化值<-0.14預測假性進展的敏感性達100%。腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophage, TAM)是假性進展免疫微環境的主要成分之一，或可誘導超進展發生[15]。SERKOVA等[43]以超順磁氧化鐵納米顆粒(superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SPION)為對比劑評估免疫細胞浸潤，SPION隨腫瘤細胞被巨噬細胞吞噬后T2WI呈低信號。

CHEN等[44]于肝癌內部及邊緣勾畫ROI，提取MRI組學特征，其評估腫瘤CD3+、CD8+細胞水平的AUC為0.772；結合臨床血清學信息構建的模型預測CD3+、CD8+細胞水平的AUC達0.934。

綜上，CT及MRI已展示出鑒別免疫治療后腫瘤假性進展和超進展的潛能，但目前相關文獻多為單中心、小樣本、回顧性研究，缺少高級別循證依據，且影像學資料不完整導致假性進展和超進展的檢出率較低。后續在多中心、大樣本基礎上采用多模態影像學技術，結合多組學整合參數、生物學標志物及臨床資料，或可為診斷免疫治療后腫瘤假性進展或超進展提供新的思路。