基于相關系數與關聯規則分析的中醫藥防治新型冠狀病毒肺炎用藥規律研究

王金虹，馬斌，李艷彥

山西中醫藥大學，山西 太原 030024

從2019年12月初開始，新型冠狀病毒肺炎（以下簡稱“新冠肺炎”）持續肆虐，該病具有強烈的傳染性，嚴重危害人民生命健康安全。根據國家衛生健康委員會每日信息發布及美國約翰斯?霍普金斯大學疫情實時監測系統顯示，截至2021年5月11日，我國新冠肺炎累計確診90 799 例，治愈出院85 861例，死亡4 636 例[1]；全球累計確診159 305 473 例，治愈95 353 247 例，死亡3 312 199 例[2]；美國累計確診32 773 387 例，治愈26 554 485 例，死亡582 791 例[2]。從以上數據可以看出，我國、全球及美國新冠肺炎確診病例治愈率分別為 94.56%、59.86%、81.02%。結合人口數量可以計算，我國、全球及美國新冠肺炎感染率分別為0.006%、2.1%、9.93%。我國抗擊新冠肺炎疫情中，超90%的確診患者使用了中醫藥，中醫藥總有效率90%以上，見證了中醫實力[3]。

新冠肺炎在中醫古籍中并無對應病名[4]。中醫認為其基本病因為外感寒濕，臨床以發熱、咳嗽、口干、口苦、周身酸痛、舌淡、舌邊有齒痕、苔膩、脈浮緊多見[5-7]。患者多以脾陽不足、濕邪內盛為主，感受風寒邪氣而發病，或兼有寒濕化熱[8-9]。病變早期以濕毒為主，濕毒穢濁之氣從口鼻而入，或上犯肺衛，或直中中焦脾胃，多有寒濕襲表、阻肺、困脾的臨床表現，如惡寒發熱、頭身疼痛、胸悶氣短、脘痞納差等[5,10]；中期有化熱傾向，濕郁化熱，濕熱蘊蒸，熱毒閉肺，患者肺氣閉阻進一步加重，表現為身熱不退或往來寒熱、腹脹便秘、胸悶氣促等；后期邪陷心包，內閉外脫，耗傷正氣，疫毒閉肺是其焦點病機[11]。本研究匯總國家及24 個省份新冠肺炎中醫診療方案，從數據挖掘角度分析中醫藥防治新冠肺炎組方用藥規律，以探究中醫預防新冠肺炎的特點和思路。

1 資料與方法

1.1 數據來源

選擇國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第四版）至試行第八版修訂版，以及2021年4月14日之前黑龍江、吉林、遼寧、北京、上海、天津、內蒙古、河北、山西、陜西、山東、河南、江蘇、湖北、湖南、甘肅、寧夏、四川、江西、廣東、廣西、浙江、云南、海南共24 個省份發布的新冠肺炎診療方案，共提取中藥復方30 首。

1.2 數據規范

參照2020年版《中華人民共和國藥典》[12]、《中藥大辭典》[13]對復方中涉及的藥物名稱進行規范，如“生地”規范為“生地黃”；整理藥物性味、歸經、功能與主治。

在此基礎上，共生成包含30 首復方涉及95 味中藥的數據表及中藥藥性、藥味、歸經、功能與主治5 張數據表，對各表數據進行數據類型轉換，將所有數值轉換為能夠參與分析的“0”“1”標準數據，“1”表示該藥存在或出現，“0”表示不存在。

1.3 數據分析

1.3.1 高頻藥物 在包含所有方劑與藥物的數據表中，對藥物進行頻次統計，篩選頻次≥20%的藥物。

1.3.2 藥物相關性 為準確描述各藥物之間的相關程度，找出顯著相關的藥對，采用 python 語言pandas 庫中的corr()方法，對藥物進行spearman 相關系數[14]47,[15]分析計算。

1.3.3 藥物關聯規則 利用 python 語言基于Apriori 算法思想[14]113編程實現藥物間關聯分析，找出復方中的藥物配伍規律，深入了解中醫藥治療新冠肺炎的辨證機理及用方特點。

設定最小支持度為70%、最小置信度為75%，根據Apriori 算法原理，首先將所有藥物數據整理成關聯規則模型所需數據結構，然后掃描藥物，找出所有支持度≥70%的頻繁項集，最后由最大頻繁項集中置信度≤75%的項集產生關聯規則。實現過程如下：

⑴通過連接和剪枝相互融合，找出所有支持度≥0.7 的藥物頻繁項集。①連接：目的是找到K 項集。對給定的最小支持度閾值（0.7），分別對1 項候選集C1 剔除小于該閾值的藥物項集，得到1 項頻繁集L1，再由L1 自身連接產生2 項候選集C2，保留C2 中滿足約束條件的藥物項集，得到2 項頻繁集L2，繼續由L2 與L1 連接產生3 項候選集C3，保留C3 中滿足約束條件的項集，得到3 項頻繁集L3……直至得到藥物最大頻繁項集Lk。②剪枝：目的是在產生候選項Ck 過程中減少搜索空間。由于Ck 是Lk-1 與L1 連接產生的，根據Apriori 算法性質，頻繁集的所有非空子集也必須是頻繁項集，所以不滿足該性質的項集不會存在于Ck 中。

⑵由頻繁集產生強關聯規則：從過程⑴產生的頻繁項集中將置信度≤75%的項集剔除，結果即所需藥物強關聯規則。

2 結果

共提取中藥復方30 首，涉及中藥95 味。

2.1 高頻藥物統計

95 味藥物總頻次為394 次，其中，頻次≥6 的藥物有19 種，依次是苦杏仁、麻黃、生石膏、葶藶子、大黃、瓜蔞、桃仁、甘草、黃芩、赤芍、蒼術、草果、檳榔、法半夏、桑白皮、藿香、厚樸、茯苓及玄參，使用頻次見表1。

表1 30 首新型冠狀病毒肺炎復方高頻藥物（頻次≥6）

性味雷達圖顯示，藥性以溫（7 次，36.8%）、寒（6 次，31.6%）、平（4 次，21.1%）為主，藥味以苦（13 次，40.6%）、辛（9 次，28.1%）、甘（8次，25.0%）為主，如圖1、圖2 所示。

圖1 30 首新型冠狀病毒肺炎復方高頻藥物藥性雷達圖

圖2 30 首新型冠狀病毒肺炎復方高頻藥物藥味雷達圖

歸經雷達圖顯示，高頻藥物以入肺經（14 次，73.7%）、胃經（11 次，57.9%）和脾經（10 次，52.6%）為主，如圖3 所示。功效雷達圖顯示，以宣肺化痰（解表、理氣、化痰止咳平喘、瀉肺平喘、消腫）、化濕（燥濕）與利水滲濕、補益及健脾和胃藥物使用較多，其中宣肺化痰藥物21 次（40.4%），化濕（燥濕）與利水滲濕藥物10 次（19.2%），補益與健脾和胃藥物8 次（15.4%），如圖4 所示。

圖3 30 首新型冠狀病毒肺炎復方高頻藥物歸經雷達圖

圖4 30 首新型冠狀病毒肺炎復方高頻藥物功效雷達圖

2.2 相關系數分析

采用python 語言對藥物進行spearman 相關系數分析。相關系數(r)≥0.8 為高度線性相關，有茯苓-藿香（0.81）、蒼術-草果（0.80）；0.5≤r＜0.8 為顯著線性相關，有17 對，見表2。

表2 30 首新型冠狀病毒肺炎復方顯著相關的藥對

2.3 關聯規則分析

采用Apriori 算法，通過python 程序對復方中所有藥物進行關聯分析。得到復方中最小支持度為70%、最小置信度為75%的藥物關聯規則16 條，見表3。

表3 30 首新型冠狀病毒肺炎復方高頻藥物關聯規則（最小支持度70%、最小置信度75%）

3 討論

新冠肺炎是人體感染新型冠狀病毒而引起的一種急性呼吸道傳染病，從臨床特點分析，其屬于中醫“疫病”“溫疫”等范疇，一般從口鼻而入，通過呼吸道侵入人體，臨床表現有發熱、咳嗽等與肺相關癥狀及腹瀉、乏力等與脾相關癥狀，其病變部位主要在肺和脾[11]，核心病機為“疫毒夾濕”[16]，病機特點為“濕、熱、毒、瘀、閉”。從數據挖掘角度發現新冠肺炎治療用藥特點如下。

3.1 高頻藥物不離肺脾，以辛、苦、甘味為主

高頻藥物（頻次≥6）有苦杏仁、麻黃等19種。從藥物功效、性味及歸經分布情況來看，宣肺化痰、健脾和胃、化濕（燥濕）藥物使用頻繁，藥物歸經以肺、胃、脾經為主，其中宣肺、清肺、瀉肺等調肺用藥頻次居多，如麻黃宣肺平喘、發汗利尿，生石膏清泄肺熱，苦杏仁宣肺降氣、止咳平喘，瓜蔞潤肺化痰等[10,17]；還有茯苓健脾祛濕、半夏燥濕化痰及桃仁、赤芍等活血之品。藥味以辛、苦、甘味為主，藥性以溫、寒、平性為多。辛入肺經，能散能行，具有發散、行氣行血的作用；苦入心經，能泄、能燥、能堅，具有清泄火熱、泄降氣逆、通泄大便、燥濕、堅陰等作用。新冠肺炎病機特點是“濕、熱、毒、瘀、閉”，故辛、苦之品能升能降，共奏清熱祛濕、化瘀泄火之功。甘入脾經，能補能和能緩，具有補益、和中、調和藥性的作用。新冠肺炎早中期呈現邪阻肺、濕困脾的證候特點，用辛、甘之品有宣肺散邪、運脾祛濕之功，使脾主運化升清及肺主宣發、通調水道功能正常，則困脾之濕能被化而不滯留，閉表之邪可一散而解。故用辛甘合化之陽，使脾健濕化，濕邪自祛[16]。可見，高頻藥物與新冠肺炎之證候高度吻合。

3.2 藥對及組方以宣通肺氣、祛濕化濁、解毒通絡為治

從相關系數和關聯規則分析結果來看，茯苓-藿香、蒼術-草果藥物之間存在高度相關；草果-檳榔、大黃-生石膏、麻黃-苦杏仁、生石膏-苦杏仁、麻黃-生石膏、苦杏仁-葶藶子、葶藶子-麻黃等藥物之間存在顯著關聯。本證肺氣被閉，陽氣內郁，不得宣發，郁而化熱，使肺失宣降而致喘咳。故用麻黃、苦杏仁、生石膏、甘草，此四藥為《傷寒論》麻杏石甘湯的組成成分，有辛涼宣肺、清肺平喘之功。喘咳還可加葶藶子瀉肺平喘，治療痰涎壅滯之發熱、氣喘等表證和呼吸道癥狀[10]；苦杏仁、葶藶子伍用出自祝諶予五子定喘湯，用于治療支氣管哮喘。肺與大腸相表里，通腑可瀉肺熱，故用生石膏、大黃、苦杏仁、瓜蔞，為吳鞠通《溫病條辨》宣白承氣湯的組成成分，具有宣肺化痰、泄熱攻下之功效；濕熱穢濁內阻膜原，故用檳榔、厚樸、草果，此三味藥是《溫疫論》達原飲的重要組成成分，具有開通膜原、祛穢逐濕之功，為治療濕邪阻滯、樞紐失職的常用組合[16]；并用藿香、半夏、茯苓、厚樸，此四味藥是清代《醫原》藿樸夏苓湯的重要組成藥物，具有芳香化濁、行氣滲濕之功，可治療納呆、惡心嘔吐、腹瀉、大便不爽等消化道癥狀[10]。由此可見，治療新冠肺炎的方劑是由麻杏石甘湯、宣白承氣湯、藿樸夏苓湯、達原飲等加減化裁，諸方合用以宣通肺氣、祛濕化濁、通腑瀉熱。

綜上所述，中醫治療新冠肺炎主要從肺、胃、脾等臟腑入手，其用藥具有解表、化痰、瀉熱、健脾、祛濕的特點，體現了中醫治療以解表為主，重在調肺，兼以健脾祛濕、化痰活血的用藥思路。本研究通過相關系數與關聯規則分析總結中醫藥治療新冠肺炎的用藥規律，可為新冠肺炎臨床治療提供參考與借鑒。