雙重抗血小板治療伴H型高血壓急性腦梗死的療效

王云成 孫海燕 楊光

(吉林省一汽總醫院 1 CT科，吉林 長春 130011；2神經內科)

腦卒中是導致世界范圍內高致殘率、高致死率的主要原因〔1〕，腦卒中不但是殘疾的最常見原因，而且是癡呆的第二常見原因，腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中約占全部腦卒中的80%〔2〕，腦卒中患者給家庭和社會帶來沉重的心理壓力和經濟負擔，因此做好腦卒中的一級預防和二級預防尤為重要。抗血小板是急性缺血性腦卒中一種重要治療方法，有研究提出對于缺血性腦卒中患者，阿司匹林和氯吡格雷聯合應用似乎可顯著降低缺血性腦卒中復發的風險，與單獨使用阿司匹林相比，可能會增加出血風險〔3〕。目前，雙重抗血小板治療急性缺血性腦卒中的風險和益處仍存在爭議，越來越受到重視。高同型半胱氨酸(Hcy)血癥是缺血性心臟病和腦卒中的一個獨立危險因素〔4〕，Hcy升高(≥10 μmol/L)顯著增加腦卒中風險，同時高血壓和Hcy升高(≥10 μmol/L)在導致腦卒中風險上具有協同作用〔5〕。2016年《H型高血壓診斷與治療專家共識》定義H型高血壓為伴有Hcy≥10 μmol/L的高血壓〔6〕，H型高血壓為缺血性腦卒中的重要危險因素〔7〕，高水平的血清Hcy也是急性腦梗死患者早期神經功能惡化的獨立預測因子〔8〕。本研究探討阿司匹林聯合硫酸氫氯吡格雷治療伴H型高血壓的急性腦梗死患者臨床預后及安全性，旨在對未接受靜脈溶栓或動脈取栓的急性腦梗死患者的合理診療提供一定參考價值。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2018年3月至2019年3月在吉林省一汽總醫院神經內科住院的伴H型高血壓的急性腦梗死患者92例，記錄基線資料，把患者分為觀察組(46例)和對照組(46例)，其中男48例，女44例，年齡40～75(平均56.25)歲。納入標準：高血壓的診斷標準根據《中國高血壓防治指南2010》[9]，H型高血壓的診斷標準符合2016年《H型高血壓診斷與治療專家共識》，急性腦梗死符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標準〔10〕；入組患者均經頭顱CT和(或)頭磁共振成像(MRI)檢查證實存在新發腦梗死病灶；發病時間≤48 h；住院時間>7 d。排除標準：腦出血、外傷性或陳舊性腦梗死、心源性腦栓塞或其他原因引起的腦栓塞、短暫性腦缺血發作、癲癇；經溶栓、動脈取栓或支架植入術者；口服抗凝藥物者；嚴重循環和呼吸系統疾病、肝腎功能不全、凝血功能障礙、惡性貧血、惡性腫瘤、甲狀腺疾病；消化道潰瘍；高尿酸血癥。兩組患者在性別、年齡、體重指數(BMI)、飲酒史、吸煙史、高血壓病程、責任梗死灶最大面積長軸、入院時基線美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分、血小板(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)、纖維蛋白酶(FIB)、C反應蛋白(CRP)、尿酸、Hcy、血糖、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等基線資料無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法

1.2.1治療分組 兩組患者入院后未接受靜脈溶栓或動脈取栓，均給予腦梗死急性期常規治療，包括清除自由基、改善循環、強化降脂、穩定斑塊、調整血糖血壓、降Hcy及對癥治療，同時指導早期良肢位規范擺放及康復治療。在上述常規治療基礎上，觀察組給予阿司匹林腸溶片(拜阿司匹林，拜耳醫藥保健有限公司)100 mg聯合硫酸氫氯吡格雷片(泰嘉，深圳信立泰藥業股份有限公司)75 mg每日1次口服，對照組單獨給予阿司匹林腸溶片100 mg每日1次口服，2組均維持抗血小板治療3個月。

1.2.2數據采集 記錄入院時、治療后1 w及3個月時NIHSS評分，連續抗血小板治療3個月時血小板參數變化、缺血性腦卒中復發及藥物引起不良反應情況。

1.2.3出血并發癥 ①顱內出血：經頭顱CT或頭MRI檢查明確顱內出血。②消化道出血：消化道出血癥狀+便潛血陽性+血紅蛋白下降。③牙齦出血、皮膚黏膜出血、血尿和眼底出血等其他部位出血。

1.3統計學方法 采用SPSS25.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1觀察組與對照組基線資料比較 兩組性別、年齡、BMI、飲酒史、吸煙史、高血壓病程、責任梗死灶最大面積長軸、入院時基線NIHSS評分、PLT、MPV、PDW、FIB、CRP、尿酸、Hcy、血糖、TG、TC、HDL-C、LDL-C方面均無統計學差異(P均>0.05)。見表1、表2。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組治療前血小板參數比較

2.2兩組抗血小板治療后1 w及3個月時神經功能恢復情況 兩組患者入院時基線NIHSS評分無明顯差異(P>0.05)，入院后均給予腦梗死急性期常規治療，其中觀察組給予阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷雙重抗血小板治療，對照組給予阿司匹林單抗治療，抗血小板治療后1 w及3個時進行神經功能缺損評定，觀察組NIHSS評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，神經功能缺損程度減輕、恢復較好(P<0.05)，見表3。

表3 兩組抗血小板治療后1 w及3個月時NIHSS評分分)

2.3兩組抗血小板治療后3個月血小板參數比較觀察組與對照組比較，PLT無明顯變化，而血小板參數(MPV、PDW)下降水平明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，進一步說明雙重抗血小板能更有效地抑制血小板的活化。見表4。

表4 兩組抗血小板治療3個月時血小板參數變化

2.4兩組患者抗血小板治療3個月時缺血性腦卒中復發及出血并發癥情況 連續抗血小板治療3個月時觀察組缺血性腦卒中復發率〔8.7%(4/46)〕明顯低于對照組〔23.9%(11/46)〕，差異有統計學意義(χ2=3.903,P<0.05)，且觀察組治療出血情況〔6.5%(3/46)〕與對照組〔4.3%(2/46)〕相比無明顯差異(χ2=0.211,P>0.05)。觀察組并發1例皮膚黏膜出血，1例血尿；對照組并發牙齦出血2例，兩組出血并發癥比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

腦卒中是嚴重危害人們健康的急性非傳染性疾病，是我國成人致死、致殘的主要病因，具有高發病率、高復發率、高致殘率、高經濟負擔、高死亡率特點，其中缺血性腦卒中最常見。由于時間窗的限制，大部分急性腦梗死患者未接受靜脈溶栓或動脈機械取栓，主要采用抗血小板、強化降脂、穩定斑塊、改善循環、清除自由基等常規治療。血小板的活化在非心源性急性缺血性腦卒中的發生發展中起到關鍵作用，抗血小板是治療和預防急性缺血性腦卒中的一種重要方法。有文獻〔11〕報道抗血小板藥物主要包括以下六大類：①抑制花生四烯酸代謝的藥物；②影響環核苷酸代謝、增加血小板內 cAMP 含量的藥物；③血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑；④ADP受體拮抗劑；⑤凝血酶受體拮抗劑；⑥5-羥色胺(5-HT)受體拮抗劑。阿司匹林和氯吡格雷是兩種不同作用機制的抗血小板藥物，均為缺血性腦卒中抗血小板治療及二級預防的一線藥物〔12〕，阿司匹林屬于非甾體抗炎藥，小劑量阿司匹林通過不可逆地抑制環氧合酶 COX-1 作用花生四烯酸(AA)的途徑，阻止血栓素(TXA2)的產生，阻止血小板的凝聚及釋放，抑制血栓形成。氯吡格雷是新一代抗血小板藥物，選擇性不可逆地阻斷腺苷二磷酸(ADP)和血小板P2Y12 受體結合，抑制血小板聚集〔11〕。本研究顯示觀察組進展性腦卒中發生率低，且神經功能恢復較好。吳燕子等〔13〕研究亦發現阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗治療進展性腦卒中患者，在短期內可提高臨床療效，改善神經功能缺損癥狀。梁茜茜等〔14〕報道了阿司匹林聯合氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床效果明顯優于單用阿司匹林，保護血管內皮，抑制血栓形成。

有文獻〔15〕提出高Hcy與血管內皮細胞及血小板的功能和活性密切相關，內皮細胞的損傷及血小板活性功能的異常均能增加血栓形成的危險。已有研究證實 H 型高血壓為缺血性腦卒中的重要危險因素，積極防治 H 型高血壓，可減少腦卒中事件的發生〔7〕。腦梗死合并 H 型高血壓患者血管狹窄較多，程度較重，且側支代償較少〔16〕。由此可見，伴有H型高血壓的急性腦梗死患者病情容易進展，且易復發，致殘率高。Hcy引起血小板激活與聚集的機制主要包括以下幾點〔17〕：①Hcy 阻礙血小板一氧化氮(NO)合成，使血小板活性和聚集增強。②Hcy引起細胞內Ca2+動員，高Hcy引起細胞內儲存的Ca2+釋放增多，引起血小板激活、聚集，促進血栓形成。③Hcy對硫化氫(H2S)的影響，Hcy有兩種主要的轉化途徑，其中一種途徑是轉硫基途徑，H2S 生成增加可引起血小板活性增強，血小板對內源性刺激更加敏感。④Hcy引起花生四烯酸動員，提高血栓烷(TX)B2生物合成，血小板持續被激活。本研究發現伴H型高血壓的急性腦梗死患者阿司匹林與氯吡格雷的早期聯合應用可明顯減輕神經功能缺損、抑制病情進展，分析原因如下：氯吡格雷與阿司匹林聯合抗血小板治療明顯抑制血小板-單核細胞聚集體(PMA)形成，阻礙PMA導致的各種炎性反應因子、細胞因子和血管活性物質的釋放，進一步抑制血管收縮，促進血栓溶解，改善缺血半暗帶血流，減少炎癥介質對細胞的損傷，使神經功能恢復更加明顯〔18〕。阿司匹林與氯吡格雷抗血小板作用途徑不同，聯合應用可以從不同方面抑制血小板的聚集，減少血小板活化，更有效地抑制血栓形成，而且阿司匹林還可以下調同型半胱氨酸的形成，降低血清Hcy水平〔19〕，進一步干預血小板聚集。CHANCE 研究〔20〕結果指出對于輕型腦卒中或高危短暫性腦缺血發作患者在發病后24 h內給予阿司匹林與氯吡格雷聯合治療21 d，能夠使患者早期獲益并降低腦卒中復發風險。在高危短暫性腦缺血發作和輕型缺血性腦卒中后24 h內給予氯吡格雷和阿司匹林的雙重抗血小板治療，短期聯合可減少腦卒中的復發〔21〕。此外，也有研究〔22〕結果表明在輕度缺血性腦卒中或高危短暫性腦缺血發作患者中，阿司匹林和氯吡格雷聯合治療90 d與單用阿司匹林相比，可減少嚴重缺血事件的發生，但增加出血風險。本研究雙重抗血小板治療3個月時，觀察組血小板參數(MPV、PDW)下降水平明顯優于對照組，差異有統計學意義，且神經功能恢復較好，缺血性腦卒中復發率低，說明雙重抗血小板療效確切，在獲益方面與上述研究〔20～22〕結果接近，但本研究兩組抗血小板藥物引起出血等不良反應情況無明顯差異，可能與樣本量偏少有關。

伴H型高血壓的急性腦梗死患者早期應用阿司匹林及硫酸氫氯吡格雷聯合抗血小板治療可有效抑制血小板活化，進而抑制病情進展，減輕神經功能缺損，減少缺血性腦卒中復發，相對安全，為臨床工作的進一步開展提供一定參考價值。