前列地爾聯(lián)合硫辛酸對(duì)糖尿病足患者纖維酶活性、抗氧化酶活性、血流動(dòng)力學(xué)及血清炎癥細(xì)胞因子的影響

董俊 楊莉 楊蓓 曹文娟 聶寒 陳浩華

(九江學(xué)院附屬醫(yī)院 1內(nèi)分泌科，江西 九江 332000；2皮膚科；3口腔科)

糖尿病足(DF)是2型糖尿病患者常見的并發(fā)癥，臨床又稱之為糖尿病性肢端壞疽、糖尿病性動(dòng)脈閉塞癥。主要以下肢末端、感染、潰瘍、疼痛、壞疽等為主要癥狀〔1〕。目前發(fā)病機(jī)制主要與感染、糖脂代謝異常等因素有關(guān)〔2〕。已成為臨床上非外傷性截趾或截肢的首要原因。因此早期防治有利于延緩病情，提高患者生活質(zhì)量。本研究探討前列地爾聯(lián)合硫辛酸對(duì)DF患者纖維酶活性、抗氧化酶活性、血流動(dòng)力學(xué)及血清炎癥細(xì)胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年12月于九江學(xué)院附屬醫(yī)院住院DF患者112例，隨機(jī)分為對(duì)照組56例，其中男34例，女22例；年齡(61.04±12.26)歲；Wagner分級(jí)〔3〕為：Ⅰ級(jí)15例、Ⅱ級(jí)28例、Ⅲ級(jí)6例、Ⅳ級(jí)7例。實(shí)驗(yàn)組56例，其中男27例，女29例；年齡(59.63±11.95)歲；Wagner分級(jí)為：Ⅰ級(jí)12例、Ⅱ級(jí)25例、Ⅲ級(jí)10例、Ⅳ級(jí)9例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2019年版中國2型糖尿病防治指南〔4〕；②符合DF診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病；②對(duì)所用藥物或其成分過敏者；③嚴(yán)重的心肝腎等疾病；④拒絕參與本次研究患者。

1.3治療方法 患者均給予降糖、抗感染等治療，對(duì)照組給予硫辛酸注射液(史達(dá)德大藥廠生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20050385，0.3g)0.6 g+250 ml生理鹽水中，靜滴，1次/d。實(shí)驗(yàn)組給予硫辛酸和注射用前列地爾干乳劑(優(yōu)帝爾，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20100047，5 μg)10 μg+0.9%NaCl 100 ml，靜滴，1次/d。治療時(shí)間為2 w。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1纖維活性指標(biāo) 纖維蛋白肽(FP)A、纖溶酶原激活物(tPA)、tPA抑制劑(PAI)-1和組織纖維連接蛋白(FN)水平。

1.4.2創(chuàng)面愈合指標(biāo) 測定Toll樣受體(TLR)2、TLR9、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1水平及潰瘍面積。

1.4.3足背動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 血管內(nèi)徑、血流流速、搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)。

1.4.4抗氧化酶水平檢測指標(biāo) 超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2水平。

1.4.5血清炎癥細(xì)胞因子指標(biāo) C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、同型半胱氨酸(Hcy)和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。

1.5臨床療效〔6〕治療結(jié)束3個(gè)月后治療效果，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照臨床癥狀及Wanger分級(jí)指標(biāo)：分為治愈、顯效、有效和無效。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 實(shí)驗(yàn)組總有效率(92.86%，治愈24例、顯效13例、有效15例、無效4例)顯著高于對(duì)照組(76.79%，治愈16例、顯效10例、有效17例、無效13例；χ2=5.617，P=0.018)。

2.2纖維活性指標(biāo)比較 治療后，兩組tPA、FN均顯著高于治療前，F(xiàn)PA、PAI-1均顯著低于治療前(均P<0.05)；且實(shí)驗(yàn)組tPA、FN顯著高于對(duì)照組，F(xiàn)PA、PAI-1顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表1。

2.3創(chuàng)面愈合指標(biāo)比較 治療后，兩組TLR2、TLR9、VCAM-1、潰瘍面積均顯著低于治療前(均P<0.05)；且實(shí)驗(yàn)組以上各指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后纖維活性指標(biāo)及創(chuàng)面愈合指標(biāo)比較

2.4動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療后，兩組血管內(nèi)徑、血流流速、PI、RI均顯著高于治療前(均P<0.05)；且實(shí)驗(yàn)組以上各指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

2.5抗氧化酶水平比較 治療后，兩組SOD、CAT、GSH-PX均顯著高于治療前，MMP-2顯著低于治療前(均P<0.05)；且實(shí)驗(yàn)組以上各指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前、后動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及抗氧化酶水平比較

2.6血清炎癥細(xì)胞因子指標(biāo)比較 治療后，兩組CRP、IL-6、Hcy和TNF-α均顯著低于治療前(均P<0.05)；且實(shí)驗(yàn)組以上各指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥細(xì)胞因子指標(biāo)比較

3 討 論

DF是指糖尿病患者外周血管疾病與周圍神經(jīng)病變等引起的一系列足部疾病。有研究證實(shí)，糖尿病患者約有15%的概率發(fā)生DF，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起足部潰瘍、壞疽，更甚是截肢，嚴(yán)重影響患者健康〔7〕。我國報(bào)道DF患者3年和5年累計(jì)死亡率分別達(dá)15.7%和32.7%〔8,9〕。因此早期干預(yù)是降低DF發(fā)生和改善預(yù)后的關(guān)鍵措施。

研究表明，氧化應(yīng)激是影響DF患者創(chuàng)面愈合的重要因素，因此抗氧化應(yīng)激高持續(xù)狀態(tài)有利于創(chuàng)面愈合〔10〕。硫辛酸為臨床常用的強(qiáng)力抗氧化劑，通過消除氧自由基活性，增強(qiáng)神經(jīng)Na+-K+-三磷酸腺苷(ATP)酶活性，快速改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度〔11〕；此外，硫辛酸具有顯著的抗炎功效，可改善局部血液循環(huán)和氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)，提高臨床療效〔12〕。

前列地爾是一種血管活性藥物，可降低血栓素A2和血液黏稠，抑制氧自由基，可明顯改善血液的高凝狀態(tài)和微循環(huán)〔13〕。此外，前列地爾能促纖溶和溶栓，降低血液黏稠度，延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成〔14〕。此外，分布于損傷的血管部位，靶向定位受損血管，擴(kuò)張血管；能抑制去甲腎上腺素的釋放，促進(jìn)血管平滑肌舒張，改善微循環(huán)，增加神經(jīng)營養(yǎng)〔15〕。研究表明〔16〕，前列地爾可明顯改善動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)異常，促進(jìn)足部潰瘍愈合。

下肢血管血流動(dòng)力學(xué)異常改變及纖維活性降低與DF形成有重要關(guān)系。tPA是一種可將沒有活性的纖溶酶轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘睦w溶酶；FPA是體內(nèi)凝血活性的關(guān)鍵指標(biāo)；PAI-1是維持纖溶系統(tǒng)平衡的關(guān)鍵因子，當(dāng)其與tPA結(jié)合后，會(huì)激發(fā)揮抗纖溶作用〔17,18〕。氧化酶增加會(huì)導(dǎo)致氧自由基的繁殖，將對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行靶向攻擊，創(chuàng)面難以愈合，其中SOD、CAT、GSH-PX和MMP-2是體內(nèi)參與抗氧化應(yīng)激的主要抗氧化酶，其中MMP-2主要參與瘢痕形成和創(chuàng)面修復(fù)的過程〔19〕。TLR2和TLR9主要啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子；VCAM-1可促使炎癥細(xì)胞向創(chuàng)面內(nèi)黏附，影響創(chuàng)面愈合〔20〕。CRP、IL-6、TNF-α是機(jī)體內(nèi)重要的炎癥因子，與糖尿病微血管病變患者存在密切聯(lián)系〔21〕。其中Hcy含量增加可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血管病變〔22〕。本研究提示，前列地爾聯(lián)合硫辛酸對(duì)DF患者的臨床療效顯著，明顯增強(qiáng)患者纖維酶活性及抗氧化能力，改善足背動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)，緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)潰瘍愈合，有效率和安全性好。