尼麥角林聯合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的單中心臨床研究

黃攀 何曉英 徐敏

(1德陽市人民醫院神經內科，四川 德陽 618000；2西南醫科大學附屬醫院神經內科；3德陽市第二人民醫院神經內科)

阿爾茨海默病(AD)是一種發生在老年和老年前期的中樞神經系統退行性疾病，其特征是進行性認知功能障礙和行為障礙〔1〕。我國65歲以上老年人AD發病率為3%～7%〔2〕。鹽酸多奈哌齊是目前唯一有循證醫學證據證實治療AD有效的藥物。尼麥角林為是一種半合成麥角胺衍生物，具有受體阻斷和血管舒張作用，可改善腦細胞能量代謝，增加氧和葡萄糖的利用率，改善認知功能。本研究探討尼麥角林聯合鹽酸多奈哌齊治療AD療效。

1 材料與方法

1.1臨床資料 將德陽市人民醫院神經內科2015年7月至2017年11月收治的98例AD患者隨機分為治療組和對照組，每組49例，其中治療組男26例，女23例，年齡67～84歲，平均(68.93±5.47)歲。對照組男25例，女24例，年齡66～81歲，平均年齡(68.48±6.56)歲。納入標準：①符合《精神障礙診斷與統計手冊》中有關于AD的診斷標準〔3〕；②≥60歲；③簡易智力狀態檢查量表(MMSE)檢查顯示有認知功能障礙者；④在CT或磁共振成像(MRI)上無腦出血、腦梗死及顱內占位。排除標準：①其他類型癡呆患者，如血管性癡呆、晚期帕金森病、顱內感染、精神分裂癥、抑郁癥等；②心、肝、肺、腎功能不全嚴重者；③存在明顯器官衰竭者；④已使用治療癡呆的藥物；⑤對尼麥角林或鹽酸多奈哌齊過敏者。本研究經德陽市人民醫院倫理委員會批準，研究對象均簽署知情同意文書。兩組基線資料無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2治療方法 對照組口服鹽酸多奈哌齊5 mg，每天1次〔規格5 mg/片，衛材(中國)藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20050978〕；治療組在對照組的基礎上口服尼麥角林片每次20 mg，每日3次(規格：10 mg/片，輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20054470)。兩組治療時間窗為6個月。

1.3觀察指標 治療前、治療后3個月、6個月觀察認知功能、日常生活活動能力、藥物不良反應及臨床療效評分。認知功能評分采用MMSE量表和認知功能評定量表。MMSE量表包括時間、地點、即時記憶、注意力、計算量、延遲記憶、語言和視覺空間7個方面，總分30分。分數越高，認知功能越好。AD評定量表(ADAS-cog)包括結構、語言、單詞的即時回憶和識別、方位和觀念的運用，總分70分。分數越高，認知功能越差。日常生活能力評分采用AD日常生活能力合作研究量表(ADCS-ADL)進行評估。ADCS-ADL量表共有19項，總分54分。分數越高，日常生活能力越好。

治療前、治療后3個月和6個月分別于上午空腹抽取外周靜脈血。血清分離后，用酶聯免疫吸附試驗檢測外周血一氧化氮(NO)和前列環素(PG)I2的水平。NO檢測試劑盒由美國糖尿病診斷實驗室提供(批號：Z03542)。PGI2檢測試劑盒由上海恒源生物技術公司提供(批號：20150325)。

1.4統計學處理 采用SPSS17.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、Spearman相關分析。

2 結 果

2.1兩組治療不同時間MMSE、ADAS-cog、ADCS-ADL評分比較 與對照組相比，治療組治療后6個月的MMSE評分、治療后3個月的ADAS-cog評分和治療后3個月、6個月的ADCS-ADL評分有顯著性差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療不同時間MMSE、ADAS-cog、ADCS-ADL評分比較分，n=49)

2.2兩組外周血NO、PGI2水平比較 治療前兩組NO和PGI2水平無顯著性差異(P>0.05)，治療后3個月和6個月治療組與對照組NO、PGI2有顯著性差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療不同時間外周血NO、PGI2水平比較

2.3治療組患者MMSE評分與NO、PGI2水平相關性 MMSE評分與NO和PGI2水平呈負相關(r=-0.893、-0.580，均P<0.001)。圖1。

圖1 MMSE與NO、PGI2相關性

2.4兩組不良反應發生率 治療6個月中，治療組惡心3例，失眠2例，頭痛1例，頭暈2例，腹瀉1例，皮疹1例，全程動態監測肝腎功、心電圖未見明顯動態變化。對照組惡心2例，失眠3例，皮疹1例，乏力1例，全程動態監測肝腎功、心電圖未見明顯動態變化。治療組和對照組不良反應發生率差異無統計學意義(20.41% vs 14.28%；P>0.05)。

3 討 論

目前關于AD的發病機制有很多假說。β-淀粉樣蛋白(Aβ)瀑布假說認為，Aβ的產生和清除之間的不平衡是導致神經元變性和癡呆的初始事件〔4〕，tau蛋白理論認為，過度磷酸化的tau蛋白影響神經元骨架中微管蛋白的穩定性，導致神經原纖維纏結的形成，從而破壞神經元和突觸的正常功能〔5〕，以上兩個理論在AD的組織病理學表現中得到了證實AD的典型病理改變為：神經炎癥斑、淀粉樣蛋白沉積形成的神經炎癥斑、過度磷酸化tau蛋白纏結形成的神經原纖維纏結)，因此是目前大多數學者公認的發病機制。

近年來發現氧化應激也與AD的發病機制密切相關〔6〕，氧化應激是指機體或細胞內氧自由基的產生和消除失衡，導致機體或細胞內活性氧(ROS)和活性氮(RNS)積累的氧化損傷過程。研究表明，NO可以調節神經元的突觸可塑性，NO的過度增加不僅會直接損傷神經元〔7〕，它還可以通過激活多種細胞內信號來增強P53蛋白的活性，從而增強凋亡蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)蛋白的表達，促進神經元細胞的凋亡和損傷〔8〕。本研究結果證實NO再次參與AD的發病機制，與相關研究結論相似〔9～11〕。腦低灌注和微血管內皮的變化也被證實與AD的發病機制有關〔12，13〕，PGI2有很強的血管收縮作用，大量的PGI2可導致顱內血管收縮，導致慢性腦血流不足，而慢性腦血流不足可引起腦血管功能障礙、線粒體功能障礙、ROS產生增加，導致AD〔14，15〕。本研究結果提示PGI2參與AD的發病，且水平越高，病情越重。

目前AD的治療仍然以藥物治療為主。鹽酸多奈哌齊能可逆地抑制乙酰膽堿酯酶水解為乙酰膽堿，適用于輕、中、重度AD的治療〔16，17〕。尼麥角林是一種半合成麥角胺衍生物，具有受體組織和血管舒張功能，能增強腦細胞能量代謝，增加氧和葡萄糖的利用，還能促進神經遞質多巴胺的轉化，增加神經傳導，促進腦中蛋白質的生物合成，從而改善腦功能〔18〕。本研究結果提示尼麥角林可以通過舒張AD患者的顱內血管來減少PGI2的釋放，也可以通過增加氧和葡萄糖的利用來減少氧化應激引起的NO的產生。

綜上所述，尼麥角林片聯合鹽酸多奈哌齊能有效治療AD，顯著改善AD患者的MMSE和ADAS-cog評分，降低神經毒性物質NO和PGI2的表達水平，提高AD患者的日常生活活動能力，而不增加藥物不良反應的發生率。