腦心通膠囊對血管性癡呆患者認知功能的改善效果及對血管內皮糖萼指標的影響

盧麗波 李雯 張煜 方玲 朱曄 李曉

(上海市楊浦區控江醫院神經內科，上海 200093)

血管性癡呆(VD)是由腦血管疾病引起的以記憶、認知缺損為主的認知功能障礙綜合征。VD發病機制復雜，腦血管功能異常引起慢性腦灌注不足進而誘發神經元細胞及腦白質損傷是VD發生及發展的主要原因〔1,2〕。血管內皮功能障礙是誘發腦灌注不足的重要因素，血管內皮糖萼(GCX)為存在于內皮細胞表面一類絨毛狀多糖蛋白復合物，對血管通透性、收縮/舒張功能、抗凝血等功能均具有重要作用，是維持血管內皮功能的重要生物結構〔3,4〕。本研究擬分析腦心通膠囊聯合鹽酸多奈哌齊治療VD的臨床療效及其對VD患者GCX的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6月至2020年12月上海市楊浦區控江醫院收治的96例VD患者，均符合《血管性癡呆臨床診斷標準探討》關于VD的診斷標準〔5〕，經影像學檢查確診為VD。采用隨機數字表法分為對照組及觀察組各48例，對照組男26例、女22例，平均年齡(64.32±10.76)歲，平均病程(2.52±0.79)年；觀察組男25例、女23例，平均年齡(65.71±11.46)歲，平均病程(2.31±0.81)年，兩組基線資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。排除其他因素導致的癡呆或阿爾茨海默病、合并嚴重臟器功能障礙者。

1.2治療方法 所有患者給予調脂、抗栓、控制血糖、降壓、改善腦循環等基礎治療，在此基礎上，對照組服用鹽酸多奈哌齊(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20030472)，口服，5 mg/次，1次/d；觀察組在接受鹽酸多奈哌齊治療的同時，加服腦心通膠囊(山東步長制藥股份有限公司，國藥準字Z20090527)，2～4粒/次，3次/d，治療周期2個月。

1.3檢測指標 空腹抽取靜脈血10 ml，酶聯免疫吸附試驗測定血清神經因子〔S-100β、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、神經生長因子(NGF)〕、血管內皮功能指標血管性血發病因子(vWF)、血管內皮鈣黏蛋白(VE-cadhein)、降鈣素基因相關肽(CGRP)〕、GCX損傷標志物〔Syndecan-1、硫酸肝素(HS)、透明質酸(HA)〕水平；測流暗影成像技術測定患者舌下GCX厚度，磁共振彌散張量成像技術觀察患者感興趣區各向異性分數(FA)值和表觀擴散系數(ADC)值，評價患者腦白質損傷情況；簡易智能狀態量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)、臨床神經功能缺損量表(NIHSS)評價患者神經功能。

1.4療效評價 根據患者治療后MMSE改善情況，評價治療有效率〔6〕。顯效：治療后MMSE評分較治療前改善≥5分；有效：治療后MMSE評分較治療前改善1～5分；無效：治療后MMSE評分較治療前改善≤1分。治療總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.5統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件進行χ2檢驗、t檢驗或方差分析。

2 結 果

2.1兩組神經因子水平比較 與治療前比較，兩組治療后S-100β、NSE水平顯著降低，NGF水平顯著升高(P<0.05)，且觀察組S-100β、NSE水平低于對照組，NGF水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后神經因子水平比較

2.2兩組血管內皮功能比較 與治療前比較，觀察組治療后vWF、VE-cadhein水平顯著降低，CGRP水平顯著升高(P<0.05)，對照組治療前后無顯著變化(P>0.05)；治療后觀察組vWF、VE-cadhein水平低于對照組，CGRP水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血管內皮功能比較

2.3兩組糖萼指標比較 與治療前比較，觀察組治療后Syndecan-1、HS、HA水平顯著降低(P<0.05)，對照組治療前后無明顯變化(P>0.05)；治療后觀察組均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后糖萼指標、GCX厚度及腦白質損傷情況比較

2.4兩組糖萼厚度及腦變質損傷情況比較 與治療前比較，兩組腦白質FA值顯著升高，ADC值顯著降低(P<0.05)；觀察組GCX厚度顯著升高(P<0.05)，對照組無明顯變化(P>0.05)；治療后觀察組GCX厚度高于對照組，腦白質FA值高于對照組，ADC值低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.5兩組神經功能評分比較 與治療前比較，兩組治療后MMSE評分顯著升高，ADL、NIHSS評分顯著降低(P<0.05)；且觀察組MMSE評分高于對照組，ADL及NIHSS評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后神經功能評分比較分)

2.6兩組治療有效率比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療治療總有效率比較〔n(%),n=48〕

3 討 論

VD發生機制復雜，目前有學者提出膽堿能系統功能障礙、興奮性氨基酸毒性、鈣超載、氧化應激及炎癥反應等多種學說，但均無法解釋VD的發病機制，VD發病機制尚未完全闡明〔7～9〕。VD是僅次于阿爾茨海默病的第二大癡呆病因，占老年期癡呆患者的16%以上，不同于其他認知功能障礙性疾病，VD科學有效的早期治療可預防及延緩認知損傷的發展，甚至有可能實現認知功能損傷的逆轉〔10〕。

目前VD的臨床治療尚無特效藥物或手段，由于VD發病機制復雜，為多因素誘發的腦病神經系統綜合性疾病，單一靶點的對癥治療臨床療效并不理想〔11〕。傳統中醫理論認為VD屬 “呆病”“癡呆”“文癡”等疾病范疇，因腎精不足、痰瘀阻絡、氣郁血瘀所致，屬本虛標實，治療應以“逐瘀化痰、補腎填髓”為主〔12〕。腦心通膠囊以經典名方補陽還五湯為基礎，由川芎、丹參、水蛭、地龍、全蝎等16味中藥組成，具有補氣、活血、通絡之功效。研究顯示腦心通膠囊可顯著改善VD患者臨床癥狀，改善預后效果，其作用機制研究主要集中在抗炎、抗氧化方面〔13〕，關于其對VD患者神經因子及血管內皮功能影響的研究鮮有報道。

神經營養因子在修復神經元細胞及改善認知功能方面具有重要作用，NGF為常見神經營養因子，可通過促進神經元細胞生長、分化，維持神經系統功能及修復損傷神經元細胞；S-100β、NSE是評價神經系統損傷的重要指標〔14,15〕。本研究結果表明腦心通膠囊可有效修復VD患者受損的神經功能，與鹽酸多奈哌齊具有明顯的協同作用。

腦灌注不足在VD的發生及發展過程中占有重要地位，血管內皮功能障礙是引起腦灌注不足的主要因素。腦灌注不足可引起神經元細胞及腦白質缺血缺氧，導致神經元細胞壞死及腦白質彌漫性損傷，腦白質損傷后引起交感神經功能異常，從而影響血管內皮細胞分泌功能，進一步加劇血管內皮功能障礙〔16,17〕。本研究結果表明腦心通膠囊可有效抑制VD患者血管內皮功能及腦白質損傷。

GCX是覆蓋于內皮細胞表面的多糖蛋白復合物，是內皮細胞發揮生物作用的重要結構，對維持血管通透性、收縮/舒張功能、抗細胞凝集、抗凝血等功能均具有重要作用〔18〕。GCX主要由核心跨膜蛋白Syndecan-1及HS、HA組成，通常情況下血液中含量極低，但GCX結構受到損傷后，相關指標含量顯著升高〔19〕。本研究結果表明腦心通膠囊對VD患者GCX結構具有良好的穩定及修復作用，鹽酸多奈哌齊對GCX結構損傷改善作用有限。

綜上，腦心通膠囊治療效果確切，可有效改善VD患者認知功能，提高臨床療效，其作用機制可能與腦心通膠囊通過穩定及修復受損的GCX結構，改善患者血管內皮功能，進而改善腦部血液微循環，從而實現對VD的治療。