鼻腔內翻性乳頭狀瘤的臨床與基礎研究進展

陳曦 孫慶佳 張鑫 朱冬冬

(吉林大學中日聯誼醫院，吉林 長春 130033)

鼻腔內翻性乳頭狀瘤(SIP)是一種良性腫瘤，來源于鼻腔施耐德黏膜，占鼻竇腫瘤的0.5%～4%〔1〕。病理學上SIP上皮向黏膜下層基質呈內翻性生長，這點區別于其他類型的鼻腔乳頭狀瘤。與其他良性腫瘤不同，SIP顯示出有侵襲性的生物學行為，包括向周邊正常組織侵襲、治療后復發、惡性轉化〔2〕。因此，SIP可侵襲鼻竇、眼眶、和顱底，臨近重要器官的侵犯可能導致SIP患者預后不良〔2〕。迄今為止，SIP的治療主要以手術為主，而針對SIP轉變鱗狀細胞癌(SIP/SCC)的治療為手術結合放療。目前，大多數外科醫生更傾向于內窺鏡切除SIP，與傳統的開放性入路相比，其復發率相似，創傷較小，面部無瘢痕。但SIP手術后復發出現的原因是第一次手術時根治不足〔2〕。因此，術前評估和術后隨訪非常重要。本文對SIP的臨床與基礎研究進展進行綜述。

1 SIP復發的臨床危險因素

了解臨床危險因素對預防SIP的復發至關重要。與其他頭頸部腫瘤相似，吸煙已被確定為SIP復發危險因素之一。在兩項大樣本的臨床研究中〔3〕，戶外和工業職業可能是另一個潛在的環境風險因素〔4〕。包括吸煙史、吸煙量和職業環境〔3，4〕。Nomura等〔5〕發現SIP受影響區域與鼻中隔偏曲的凹側面相關聯?？紤]到該位置高速氣流的高壁剪應力，這項研究可能提示了人乳頭狀瘤病毒和化學物質在鼻腔乳頭狀瘤發病中的作用，這是由于氣流造成的創傷性影響〔5〕。然而，鼻中隔偏曲矯正術是否應聯合SIP手術還有待進一步研究。

在大多數頭頸部腫瘤中，臨床分期與疾病的治療后復發和預后不良有關〔6〕。SIP的臨床分期已被闡明，包括Krouse分期系統〔7〕、Furuta分期系統〔8〕、Cannady分期系統〔9〕和Han分期系統〔10〕。其中Krouse分期系統是目前應用最廣泛的〔11〕。一項涉及156例SIP患者的研究中，未發現Krouse分期系統與SIP復發之間的關系〔12〕。在一項涉及578例SIP患者的多中心研究中，3個分期系統并未發現與SIP復發率相關〔2〕。該項研究還表明，接受單次內鏡手術的晚期SIP患者的復發率較高。而且，侵犯額竇或上頜骨的SIP與較高的復發率相關〔2〕。另一項多機構回顧性研究與其研究結果一致，在57例患有蝶竇內的SIP患者中，與視神經和頸動脈有粘連的SIP復發率高達14.6%〔13〕。最近兩項涉及87例和32例SIP/SCC患者的研究表明，美國癌癥聯合委員會(AJCC)的晚期分期和治療方法可能是預后不良的危險因素〔14,15〕。這是迄今為止報告中最大樣本量的SIP/SCC病例。這些研究提出了吸煙、化學暴露、鼻中隔偏曲、SIP位置、二次手術和SIP/SCC的AJCC分期可能是臨床SIP進展和復發風險因素。值得注意的是，SIP/SCC的AJCC分期可能有助于治療選擇〔14,15〕。

手術方法的選擇可能是另一種潛在的SIP復發風險因素。盡管內鏡鼻竇手術(ESS)被認為是大多數SIP患者的首選治療方法，但手術決策應考慮范圍、體積和病變位置。一項對212例SIP患者的研究表明，廣泛累及額竇和(或)眶上氣房的SIP病變可能需要聯合入路〔16〕。此外，韓國的多中心研究建議外科醫生特別是新手外科醫生〔2〕應該考慮采用聯合方法減少晚期SIP復發(晚期指Krouse分期系統：T3分期〔7〕，Furuta分期系統：T3-A分期〔8〕；Cannady分期系統：B組〔9〕)。盡管有研究提出，涉及上頜竇內附著點的SIP需要內窺鏡及外開放入路的聯合手術技術〔1〕，但新出現的證據表明，新改良的ESS技術(內窺鏡改良的上頜骨內側切除術和經鼻內窺鏡前后頜骨內側切除術)可獲得更好的視覺效果，保留重要結構，包括下鼻甲和鼻淚管〔17，18〕。然而，有研究提出，內窺鏡外聯合入路對于復發性上頜SIP仍然是必要的〔19〕。因此，需要多中心研究或大型Meta分析來確定影響SIP進展和復發的重要因素。

總之，SIP/SCC的位置、二次手術、AJCC分期及晚期SIP手術方法的選擇直接導致腫瘤切除不完全或不充分。是SIP復發的直接危險因素。不完全或不充分的切除是復發的直接原因。

2 SIP復發的臨床預防

SIP復發危險因素的管理包括精確識別SIP附著部位、鼻腔區域的解剖異常、仔細規劃手術程序和精心計劃的術后隨訪〔12〕。計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)的使用對于術前預測SIP附著部位和分化至關重要〔20〕。SIP附著部位的根治性切除對于第一次手術切除至關重要〔21〕。因此，影像學對于術前預測SIP附著部位具有重要意義。其中，MRI在鑒別軟組織方面可能有優勢，能更清晰地識別炎癥，也能識別腫瘤邊緣、腫瘤范圍和迂回的小腦模式(CCP)即腦回征。Wang等〔22〕證明在T2同質性、CCP及其他MRI參數上，SIP與惡性腫瘤有顯著差異，非增強和靜態結合動態增強MRI有助于鑒別SIP和惡性腫瘤。另一項研究表明，使用3.0-T MRI通過假性連續動脈自旋標記對腫瘤血流的測值能有效區分SCC、非侵襲性SIP和侵襲性SIP〔23〕。Nakamaru等〔24〕研究表明，與CT掃描相比，MRI顯示出更高的特異性，術前CT和MRI的結合可能比單獨使用CT或MRI提供更有用的信息。

目前，尚無明顯的臨床體征和癥狀來區分SIP和SIP的惡變〔2，20〕。此外，術前組織學檢查對區分SIP和SIP的惡變是困難和無效的〔14〕。

有研究認為CT/MRI在區分SIP和SCC方面可能無效〔25〕。因此，最近的研究引入了氟-18-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發射斷層掃描(PET/CT)來鑒定SIP。Allegra等〔25〕采用18FDG-PET/CT對12例患者(其中7例初步診斷為SIP，5例懷疑為SIP復發)進行SIP診斷，敏感性和特異性均為100%。同樣，2015年一項研究表明，18FDG-PET/CT能通過不同的標準化攝取值(SUV max)值區分息肉、SIP和SCC〔26〕。這些研究表明術前SIP成像應包括CT、MRI和PET/CT的結合。

組織學上，與SIP相關的最常見惡性腫瘤是SCC。然而，越來越多的證據表明，SIP和其他腫瘤之間存在并發的可能。Karam等〔27〕報告了1例SIP與嗅神經母細胞瘤發生病理特征相似的病例切除腫瘤，術后頸部淋巴結轉移。因此，患者接受輔助化療，在42個月的隨訪中未發現腫瘤復發的證據〔27〕。在另一項研究中，1例患有鼻型NK/T細胞淋巴瘤和SIP的患者接受了術后化療。在10個月隨訪中未觀察到腫瘤復發〔28〕。Shahrjerdi等〔29〕報告了1例同時存在的單側SIP和血管纖維瘤。鼻部腫塊采用根治性外科切除術治療，3個月隨訪顯示患者無癥狀，無癌癥復發跡象〔29〕。此外，有研究還報告了1例伴有蝶竇單相纖維滑膜肉瘤的SIP患者〔28〕，其治療包括手術、術后輔助放療和隨后的化療。50個月隨訪后沒有復發的跡象〔30〕。此外，還報告了上頜竇內帶有真菌球的SIP〔31〕。SIP伴有不同病理學的惡性腫瘤是極為罕見的，這可能導致治療前誤診〔30〕，并且由于缺乏治療方案(如手術邊緣、放射治療劑量和周期、化療藥物)的選擇及缺乏循證分析，可能增加復發的風險。

除了SIP的組織學變化外，還應強調特殊的臨床病例。據報道，SIP可能會擴散到中耳和顳骨。SIP的傳播可能是通過咽鼓管遷移或施耐德黏膜胚胎學遷移到中耳而介導的〔32，33〕。

Garcia等〔34〕報告上頜竇的SIP/SCC可延伸至口腔作為早期癥狀。此外，作為一種常見的單側鼻部癥狀，Keskin等〔35〕報告了1例雙側額竇SIP患者。Sharma等〔36〕報告了1例有多個部位病史的患者，他出現了復發性SIP，其上頸部左側有病理良性大腫塊。另一項研究指出SIP/SCC與頸部轉移有關〔37〕。表明SIP可能來自多處，因此不應忽略。術前檢查應包括完整的頭頸評估。研究表明，SIP的隨訪時間通常大于3年〔2,11〕。用鼻內鏡很難區分炎癥和SIP復發〔12，38〕。MRI和PET/CT可推薦用于術后隨訪。除了影像學技術外，血清鱗狀細胞癌抗原也可作為SIP復發的分子標志物〔38,39〕。

3 SIP復發和惡性轉化的潛在機制

應用PubMed的文獻檢索(https://www.ncbi.nlm.nih。gov/pubmed/)使用以下關鍵詞執行：“Inverted papilloma”;“sinonasal inverted papilloma”;“inverted papilloma malignant transformation”;“inverted papilloma recurrence”;和“inverted papilloma malignant”。搜索發現大多數臨床文獻都集中在診斷、手術和預后，多數研究為回顧性分析，一些研究側重于外科方法〔40～43〕。值得注意的是，實驗研究的數量有限，導致SIP發生、復發和惡性轉化的機制仍有爭議。

可能參與SIP復發的因子包括腭、肺和鼻上皮克隆蛋白(PLUNC)〔44〕，角蛋白(keratin)，I型細胞-骨骼14，Ki-67〔45〕，存活蛋白(surviving)，B細胞淋巴瘤2〔46〕，骨橋蛋白(OPN)，血管內皮生長因子(VEGF)〔47〕，肌成束蛋白(fascin)〔48〕，平均血管密度〔48,49〕，CCAAT增強子結合蛋白〔50〕，環氧合酶(COX)-2〔51〕，血管動蛋白(angiomotin)〔52〕，磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸3-磷酸酶和雙特異性蛋白磷酸酶(PTEN)〔53〕，缺氧誘導因子(HIF)-1α〔54〕，HPV感染和stathmin〔55〕。

SIP的惡性轉化可能與以下因素有關：HPV 16/18感染〔56〕，表皮生長因子受體(EGFR)1〔56,57〕;細胞周期蛋白〔p21〔58〕、p16〔58,59〕、p53〔59,60〕、p63〔58,60〕、p27、cyclinD1〔61〕;增殖細胞核反轉錄〔44,62〕;Ki-67〔44〕;金屬硫蛋白-2-5A/G〔63〕;組織因子途徑抑制物(TFPI)-2〔64〕;fascin;基質金屬肽酶-2〔55〕;性別決定區Y-box蛋白2〔65〕;拓撲異構酶Ⅱ-α〔66,67〕;血清骨橋蛋白(OPN)〔68〕;肌節同源盒基因同系物2〔65～67〕;橋粒核心糖蛋白〔68，69〕;存活蛋白(surviving)〔62〕;組織蛋白酶S〔70〕;stefin A〔70〕;E-鈣黏蛋白(cadherin)〔71〕;β-連環蛋白〔61,71〕;環氧合酶(COX)-2〔72,73〕;DLEC1基因〔74〕;IQ結構域GTP酶激活蛋白1〔75〕;半胱氨酸蛋白酶激活劑〔69〕;磷酸酶基因(PTEN)〔70〕;HIF-1α〔53〕;Dvl-1〔61〕;視網膜母細胞瘤蛋白質〔76〕及Treg細胞〔77〕。然而，這些研究中有幾個關鍵的局限性；使用的材料和方法很簡單〔1〕。大多數文獻分析了初步切除的SIP組織樣本，并將免疫組化作為一種常用的方法。然而，對分子生物學機制的精確研究需要綜合的材料和方法。如建立SIP細胞系和動物模型是研究SIP的必要條件〔2〕。靶向治療的基礎是腫瘤細胞的發展依賴于一個核心因素。Stavska等〔63〕強調EGFR突變是SIP/SCC的調節因子。EGFR基因的變異被認為是頭頸鱗癌預后不良的關鍵因素〔78〕。EGFR可能是SIP治療的靶點，但是需要進一步的研究來證實這一假設。

綜上，SIP進展和復發的臨床危險因素包括吸煙、戶外和工業職業暴露、鼻中隔偏曲、SIP原發位置、二次手術病例、SIP/SCC分期和晚期SIP手術方法的選擇。SIP復發的最佳預防措施是在第一次手術期間完全切除腫瘤并進行全面的隨訪。此外，還需要進一步的研究來闡明SIP復發和惡性轉化的分子機制。