積極管理肥胖，降低心血管疾病風險

郭雨陽，曾慶春

肥胖與心血管疾病關系密切，2021-04-22美國心臟協會（AHA）發布了一項關于《肥胖和心血管疾病》的聲明，總結了肥胖對心血管疾病，尤其是動脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭和心律失常〔包括心源性猝死（SCD）和心房顫動〕診斷、臨床管理以及預后的影響［1］。本文以該聲明為基礎，結合聲明中提出的要點及證據，以及國內臨床實際情況對聲明進行解讀，以期為我國心血管內科臨床實踐提供幫助。

1 肥胖的流行病學

該聲明根據世界衛生組織標準將體質指數（BMI）≥ 25 kg/m2且 ＜30 kg/m2定 義 為 超 重，BMI≥ 30 kg/m2定義為肥胖［2］。在中國，超重定義為BMI≥24 kg/m2且＜28 kg/m2，肥胖定義為BMI≥28 kg/m2［3］。據統計，全球39%～49%的人口（28億～35億人口）達到超重或肥胖標準［2］。2015年有400萬人因BMI過高而死亡，其中超過2/3是由于心血管疾病引起［4］。在中國，肥胖已成為重大的公共衛生問題。超重和肥胖人群在過去40年中迅速增加，根據中國標準，2015—2019年估計全國6歲以下兒童超重患病率為6.8%，肥胖患病率為3.6%；6～17歲兒童和青少年超重患病率為11.1%，肥胖患病率為7.9%；成年人（≥18歲）超重患病率為34.3%，肥胖患病率為16.4%［5］。

2 肥胖的各類評估指標及其與心血管疾病的關系

2.1 腰圍（WC） 一些組織和專家小組已經建議，在臨床中WC應與BMI共同進行評估［6］。盡管在人群中BMI與體脂百分比有很強的相關性，但因性別、年齡和種族有相當大的個體差異，其預測任何特定個體體脂的能力具有局限性。相比于WC，WC與身高的比值可能更適合用于心血管疾病風險評估［7］。此外，腰臀比（WHR）已經被證明可以獨立于BMI預測心血管疾病死亡［8］。在美國，WHR預測的中心性肥胖人群心血管疾病死亡風險更高［9］。

2.2 異位脂肪儲存 異位脂肪儲存是指脂肪存儲在非脂肪組織中，比如肝臟、胰臟、心臟、骨骼肌等。即使在BMI和腹部脂肪沉積相同的情況下，不同人體內的內臟脂肪組織（VAT）可能相差2～3倍。而在超重和肥胖人群中，VAT少的人群心血管疾病風險更低，被稱為代謝健康型肥胖。VAT高的肥胖患者是心血管疾病的高發人群［10］。

2.3 心包脂肪 研究顯示，校正年齡、性別、BMI和腰圍后，心包脂肪與心血管疾病相關，但校正心血管相關的其他危險因素后，二者無相關性［11］。一項多種族人群研究顯示，心包脂肪與全因心血管疾病、冠狀動脈粥樣硬化和心力衰竭的高風險相關［12］。有研究顯示，在校正了性別、年齡、生活方式變量、血脂、葡萄糖和脂肪細胞因子等因素后，心包脂肪每增加1個標準差，全因死亡風險增高34%［13］，提示心包脂肪可預測心血管疾病的發生。

2.4 心外膜脂肪 心外膜脂肪釋放的細胞因子和趨化因子可影響心血管系統，其厚度與WC、血壓、胰島素抵抗、血脂異常相關，是心血管疾病可能的預測因子［14］。

2.5 生活方式干預對內臟/心包/心外膜脂肪的影響一項對不同年齡、性別人群的研究發現，與不鍛煉的對照組相比，每周進行3～5次鍛煉，持續12～52周，可降低VAT。且即便在體質量不變的情況下體育鍛煉也能減少約6.1%的VAT［15］，其中有氧運動比阻力訓練效果更好，高強度運動與中強度運動相比并沒有明顯優勢，150 min/周的運動時長足以大幅降低VAT，更長的運動時間在降低VAT上未見有進一步的獲益［16］。運動干預也能減少肝臟、心外膜和心包脂肪，但也有一項Meta分析結果表明其降低心外膜脂肪效果并不顯著［17］。飲食干預也能有效降低VAT，明顯減少肝臟、心包、心外膜脂肪。但部分臨床研究表明飲食干預效果沒有運動干預好［18］。對糖尿病患者的一項研究表明飲食和運動聯合干預降低VAT 的效果更佳［19］。

專家評論：

◆本文價值肥胖是心血管疾病死亡的獨立危險因素。本文通過對美國心臟協會2021年發布的《肥胖和心血管疾病》聲明進行解讀，并結合我國實際情況，為臨床優化肥胖和心血管疾病的治療提供了指導性建議。

◆思考延伸（1）許多研究證實內臟脂肪可獨立于體質指數（BMI）與心血管疾病相關，提示不同類型的肥胖可能存在不同的影響心血管疾病的機制。那么，肥胖悖論是真的悖論？還是臨床對肥胖定義的不準確？（2）肥胖管理的證據顯示，與生活方式干預及藥物治療相比，減重手術可更好地降低心血管疾病死亡風險。雖然有減重幅度差異的原因，但臨床也應注意到接受減重手術的患者BMI基本超過40 kg/m2，而有數據顯示BMI＜40 kg/m2的患者未發現減重手術可減少主要不良心血管事件（MACE）發生風險。那么，減重手術的優勢是治療方法的優勢？還是患者群體選擇的問題？一般肥胖與超級肥胖對心血管風險影響的機制是否相同？（3）代謝紊亂一直被認為是肥胖的核心危險因素，但仍有約1/3的肥胖患者不伴有代謝異常，被稱為代謝正常肥胖。那么該人群BMI對心血管疾病風險的意義是否有所差異？

◆下一步研究方向隨著對肥胖研究的不斷深入，臨床可能需要考慮根據心血管預后制定更為科學的肥胖定義或分型，并進一步明確不同類型肥胖對心血管疾病的影響機制，從而尋找最優的肥胖管理措施。

（航天中心醫院心臟醫學部 蘇工 主任醫師）

3 肥胖與冠心病

3.1 突發冠狀動脈事件與肥胖的關系 一項納入超過30萬名成年人的18 000次冠心病事件的Meta分析表明，BMI超過參考范圍與冠心病風險增加相關［20］。且在同樣BMI水平下，WC和WHR等中心性肥胖指標越高，冠狀動脈事件發生率和心血管疾病死亡率越高，BMI正常的人群也同樣存在上述情況［8］。BMI和WC超過參考范圍的時間（以年計算）比單純的數值更能準確預測肥胖人群的冠狀動脈疾病風險。冠狀動脈微血管病變也與較高BMI獨立相關［21］。在前瞻性研究中，通過減肥手術減肥可改善冠狀動脈微血管功能［22］。

但也有研究表明，沒有代謝綜合征的肥胖與心肌梗死的發生無關。一項包含180萬人的21項研究的Meta分析表明，約50%的超重和肥胖與冠心病之間的聯系可以用血壓、膽固醇和血糖水平進行解釋［23］。

3.2 肥胖對冠狀動脈疾病診斷的影響 肥胖可影響患者基線心電圖，影響最大運動試驗能力（呼吸困難、機械限制、左心室舒張功能障礙）。因此，其他檢查方法，如核醫學方法、負荷超聲心動圖或藥理負荷和負荷心臟磁共振成像（MRI），可能對評估這一人群是否發生冠心病有意義。針對肥胖患者冠狀動脈疾病各類診斷及評估方式的優缺點見表1［24］。

表1 肥胖患者冠狀動脈疾病診斷和評估檢查的優缺點Table 1 Considerations for use of noninvasive and invasive diagnostic tools for coronary artery disease in patients with obesity

3.3 臨床管理和治療

3.3.1 肥胖悖論 肥胖患者發生心血管疾病的年齡更小，患心血管疾病的比例更大，平均壽命比正常體質量的人短。但是對于有癥狀的心血管疾病患者，超重和肥胖并不是心血管疾病10年內不良預后的危險因素，這種矛盾被稱為肥胖悖論。這種現象在超重和1級肥胖（BMI 30.0～34.9 kg/m2）人群中尤其明顯，而在更嚴重或病態肥胖人群（2～3級肥胖：BMI≥35.0 kg/m2）中則不顯著［25-26］。其原因可能是輕度肥胖患者不僅在脂肪體質量（FM）上有所增加，同時還伴有去脂體質量（LM）的增加，而研究發現LM是冠心病的保護因素［27］。同時輕度肥胖患者營養儲蓄更好，更能滿足疾病狀態下的營養消耗［25］。

3.3.2 減重與冠狀動脈疾病風險 目前沒有研究表明通過改變生活方式減輕體質量可以明顯降低心血管疾病死亡率。藥物減重介入試驗也尚未顯示冠心病發病率明顯降低，但接受減肥手術的肥胖患者致死性和非致死性心血管事件的發生率顯著降低［28］；其原因可能是兩種方法使體質量減輕的程度差異大（藥物減重5～10 kg，而手術減重10～40 kg），說明短期的、程度較低的減肥不足以完全克服長期肥胖給血管系統造成的有害影響。Look AHEAD是2型糖尿病患者治療肥胖時改變生活方式的大型臨床試驗之一，但9.6年后未能顯示干預組的主要冠狀動脈不良事件或心血管死亡率顯著降低，這可能與干預組在試驗結束時體質量減輕有差異有關。但Look AHEAD的事后分析顯示，減重≥10%的參與者心血管事件顯著減少［29］。一項對20 235例手術和非手術患者的回顧性研究顯示，減肥手術與大血管疾病（心血管疾病的首次發生或腦血管事件）發生率降低相關，尤其與心血管疾病不良事件〔急性心肌梗死、不穩定型心絞痛、經皮冠狀動脈介入治療（PCI）、冠狀動脈旁路移植術（CABG）〕的發生率降低相關［30］。

3.4 肥胖與PCI CathPCI研究對83 861例極端肥胖和正常體質量患者PCI的住院結果進行分析，結果顯示肥胖與較高的死亡率和較低的出血率獨立相關［31］。另一項研究納入了227 042例患者，包括心肌梗死后患者，其中37.2%（n=84 479）為肥胖患者，7.4%（n=16 730）為重度肥胖患者，重度肥胖患者與超重患者相比，有更多的造影劑腎病、需要透析的腎病和血管并發癥（絕大部分為股動脈）［32］。

短期來看，肥胖反而是PCI術后生存率升高的相關因子。英國心血管干預協會注冊報告了345 192例接受PCI患者的不良住院結果和死亡率，結果顯示PCI術后30 d內出現肥胖悖論現象，BMI≥25 kg/m2的患者死亡率較低［33］。且無論患者臨床表現是不穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死或ST段抬高型心肌梗死，與正常體質量相比，BMI＞25 kg/m2均是PCI術后5年生存率升高的獨立預測因素［30］。APPROACH研究也報告了肥胖悖論現象，30 258例PCI患者中，超重或肥胖患者的PCI術后6個月死亡率較BMI正常的患者更低［34］。

長期來看，與肥胖患者相比，BMI偏低的患者PCI術后心血管事件發生率更高。一項包括11項前瞻性PCI研究的23 181例患者的研究發現，主要不良心血管事件發生率在BMI＜18.5 kg/m2的人群中更高，并在BMI＞30.0 kg/m2的患者中下降［35］。最近一項對865 774例接受PCI或CABG患者的研究表明，BMI與PCI術后死亡率及主要不良心血管事件的關系呈現“U型”曲線，當BMI極高時患者PCI術后死亡率也上升［36］。APPROACH研究中登記的患者信息顯示，3級肥胖（BMI＞40 kg/m2）患者PCI術后5年和10年死亡率高于BMI正常患者［34］。

3.5 肥胖與抗血小板治療 肥胖患者服用抗血小板藥物后會出現不同程度的血小板高反應性，導致抗血小板藥物不能控制血栓素產生或抑制血小板功能，其中腸溶阿司匹林在肥胖患者中引起的高血小板反應性最為嚴重［37］。與非肥胖的個體相比，肥胖組的血小板反應性在阿司匹林給藥后1 h達到高峰并在給藥后24 h降至谷底，但全程均明顯高于非肥胖組［38］。在肥胖患者中，使用氯吡格雷和普拉格雷也能觀察到類似效應，但普拉格雷血小板高反應性較氯吡格雷輕。替格瑞洛是否引起肥胖患者血小板高反應性目前無相關報道。值得注意的是，與肥胖合并代謝綜合征患者相比，肥胖無代謝綜合征患者對抗血小板的反應良好，與非肥胖患者的反應相似，提示肥胖對血小板影響與其引發的代謝紊亂相關。目前暫無關于肥胖患者抗血小板治療推薦的劑量調整。

3.6 肥胖與CABG 肥胖對CABG后死亡率的影響目前還沒有一致的觀點。一項基于胸外科醫師協會數據庫（559 004例在1997—2000年接受孤立CABG治療的患者）的分析顯示，中度肥胖患者（BMI＞35 kg/m2）比BMI為18～35 kg/m2的患者住院死亡的風險更高［39］。但一項回顧性多中心隊列研究卻顯示了肥胖的潛在保護作用，與PCI相似，BMI與CABG后30 d死亡率關系曲線也呈“U型”，BMI＜20 kg/m2和＞40 kg/m2的人群死亡率最高，而BMI在30 kg/m2左右的人群死亡率最低［40］。這也說明一定程度的肥胖有助于在嚴重心血管事件發生時減少儲備不足導致的心臟性惡病質的可能性。

而肥胖對CABG后遠期生存率影響的研究結果目前尚無定論。但已有研究證實肥胖會增加腎衰竭、呼吸衰竭、心律失常（尤其是心房顫動）、創口感染等術后并發癥的發生率。在一項針對CABG患者的大型隊列研究中，腰圍獨立于BMI，與術后心房顫動、延長機械通氣和再插管時間、腎衰竭和術后腎臟替代治療、血流感染、胸骨創口感染、加護病房和住院時間呈正相關［41］。

4 肥胖與心力衰竭

4.1 肥胖對心功能的影響 肥胖是高血壓、心血管疾病和左心室肥厚的主要危險因素，特別是對左心室舒張功能有潛在的不良影響。一項包含5 881例患者的研究顯示，調整了其他危險因素后，全BMI范圍內平均BMI每增加1個單位，心力衰竭發病率在男性中增加5%，在女性中增加7%［42］。其他肥胖相關測量參數，如WC、WHR和腰圍身高比也與心力衰竭風險獨立相關［25，43］。與射血分數減低心力衰竭（HFrEF）相比，較高的BMI與射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）的風險相關性更強［44］。研究表明，超重和1級肥胖患者的HFpEF風險分別高出38%和56%，且獨立于其他心血管危險因素［45］。

4.2 臨床管理和治療 心力衰竭的治療中也存在肥胖悖論。在HFrEF、HFpEF以及急性失代償期心力衰竭患者中均觀察到超重或1級肥胖的心力衰竭患者比正常BMI心力衰竭程度相似的患者有更好的臨床結果，且在HFrEF中更為明顯［46］。類似的，BMI、WC、體脂率等肥胖相關指標增高也與心力衰竭良好的臨床結果相關，其中，腰圍增大在單因素分析中與較好的臨床結局相關，而在多因素分析中則與較差的臨床結局相關。與正常體質量心力衰竭患者相比，肥胖的心力衰竭患者腦鈉肽水平更低［25，43，47］。另一方面，心力衰竭患者的心外膜脂肪組織含量低于正常人群，而心力衰竭患者中，心外膜脂肪組織較低與心力衰竭死亡率較高相關，這是肥胖悖論的另一種體現，可能表明一定的脂肪儲備有助于提高心力衰竭患者的生存率［48］。

目前，很少有證據表明心力衰竭患者體質量減輕能帶來更好的主要臨床結果。但減肥可以減輕癥狀，改善生活質量和其他疾病狀況，如睡眠呼吸暫停或糖尿病。此外，肥胖的晚期心力衰竭患者的體質量減輕可提高患者接受其他積極干預，如左心室輔助裝置植入和心臟移植等。體力活動和體能水平在減緩心力衰竭的發展方面有重要影響，無論BMI如何，保持一定體能水平的心力衰竭患者預后更好。因此，對于心力衰竭的肥胖患者，應以改善體質為目標，增加運動訓練。老年肥胖人群的心力衰竭風險更大，需要制定有效的策略來維持體質量和改善心功能，而非減肥。

雖然目前有許多藥物適用于減肥，但只有奧利司他治療心力衰竭合并的肥胖具有一定療效和安全性。同時新型降糖藥物在治療肥胖和心力衰竭上也顯示出一定優勢。胰高血糖素樣肽1（GLP-1）激動劑（如利拉魯肽）和鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑（SGLT2）已證明能減輕體質量、減少心力衰竭住院率及心血管疾病死亡率［49-50］。這些藥物試驗目前正在進行中，研究結果將在未來5年內公布。近期還有報道顯示，在超重/肥胖和HFrEF患者中，無論是否患有糖尿病，服用達格列凈的患者心力衰竭惡化及心血管疾病死亡風險均低于安慰劑組患者［51］。

晚期心力衰竭通常被認為是減肥手術的禁忌，但一些小規模的臨床研究表明，在合并肥胖的心力衰竭患者中實施減肥手術，左心室功能、心肌的力學功能得到改善［46，52-53］。最近的一項回顧性研究也表明，在有心力衰竭病史的患者中，減肥手術減少了因心力衰竭住院的次數［54］。3級肥胖是心臟移植的相對禁忌證，接受心臟移植的肥胖患者比正常體質量的心臟移植患者有更高的急性排斥反應和更高的5年死亡率［55］。肥胖尚未被普遍認定為左心室輔助器植入的禁忌證。對于正在使用左室輔助裝置并等待心臟移植的肥胖心力衰竭患者來說，其需要通過各種科學的手段包括熱量限制、體育鍛煉，甚至減肥手術，以實現體質量減輕、身體功能恢復、左心室功能改善，從而提高心臟移植的成功率。雖然最近的心力衰竭指南沒有強調減重，但這些指南也認識到與嚴重肥胖相關的高風險，因此控制體質量，尤其是阻止肥胖向2、3級進展是非常必要的［47］。

5 肥胖與心律失常

5.1 心源性猝死（SCD） BMI每增加5個單位，患SCD的風險增加16%，肥胖已被確定為SCD最常見的非缺血性原因，其中腹型肥胖與SCD相關性更高［56］。輕度和中度肥胖均會增加室性心動過速和心室顫動的發生率，其機制可能與肥胖導致的左心室肥厚、左心室舒張功能障礙和復極化異常有關。QRS波分裂在肥胖患者以及肥胖介導的SCD中很常見，提示心室的異構傳導也是SCD重要的獨立預測因子。鑒于SCD造成的死亡約占總心血管疾病死亡人數的一半，減少肥胖患者可以減輕SCD的公共衛生負擔。更重要的是，隨著患者體質量的增加，在發生心搏驟停時，患者胸部按壓和氣道保護的效果可能會減弱。BMI的增加也與較高的胸阻抗相關，同時還會降低除顫的成功率。嚴重肥胖與住院心搏驟停患者死亡率增高相關［57］。

5.2 心房顫動 BMI與老年心房顫動的發生有很強的相關性。BMI每增加5個單位，心房顫動發生風險增加約29%，術后心房顫動風險增加10%，消融后心房顫動風險增加13%［58］。肥胖會導致心房結構和傳導路徑的重構從而誘發心房顫動。與正常體質量的個體相比，肥胖患者左心房壓力和容積明顯更高且有明顯的左心房重構和收縮能力受損。肥胖不僅促進了心房顫動的發病，還促進了心房顫動的進展。研究表明1級肥胖陣發性心房顫動患者發展為持續性心房顫動的可能性增加了54%，2級肥胖（BMI 35.0～39.9 kg/m2）陣發性心房顫動患者發展為持續性心房顫動的可能性增加了87%［59］。心外膜脂肪組織已成為一種重要的心律失常致病因素。心房顫動與心外膜脂肪的關聯強度大于腹部和全身肥胖的相關測量指標（如WC、BMI等），提示心外膜脂肪組織與心房心肌可能存在潛在的旁分泌信號［60］。

一項納入150例心房顫動患者的隨機對照試驗表明，較大程度的體質量減輕和心臟代謝危險因素管理可以減少心房顫動的累積時間、減輕癥狀負擔、降低嚴重程度評分并改善心臟重構，隨訪15個月顯示，減重患者房間隔面積和左心房面積減少［61］。一項隨訪5年的研究表明體質量減輕≥10%的患者較對照組有將近6倍的可能性不再發心房顫動［62］。此外，體質量減輕程度越高，患者發展為更永久性心律失常的可能性越低。

6 小結

總體來說，肥胖是包括動脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭、SCD及心房顫動等心血管疾病發病的高危因素。健康人群維持體質量在參考范圍可減少心血管疾病患病的可能，但對于有癥狀的動脈粥樣硬化性心血管疾病及心力衰竭的肥胖患者而言，除非是極度肥胖，否則單純地追求體質量下降并不能使其獲益。然而對于預防SCD以及預防和治療心房顫動而言，減重的獲益顯著。此外，在預防和治療心血管疾病的同時，人們應更加注意不良的脂肪分布以及肥胖引起的代謝綜合征，而不僅僅是體質量數值本身。

作者貢獻：郭雨陽、曾慶春進行文章的構思與設計；曾慶春進行文章的可行性分析，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；郭雨陽進行文獻/資料收集及整理，撰寫論文。

本文無利益沖突。