美國脊柱患者實效研究試驗腰椎管狹窄癥系統評價

周彥吉，劉長信，劉焰剛，王錫友，安易，苑藝，李多多，于長禾*

在美國，腰椎管狹窄癥（lumbar spinal stenosis，LSS）患病人數超過20萬人，是導致嚴重疼痛和殘疾的主要原因，同時也是65歲以上患者進行脊柱手術的最常見原因［1］。2007年，3.7萬例LSS患者接受椎板切除術，總計近16.5億美元。美國調查數據顯示，13%～14%的專科門診和3%～4%普通門診腰痛患者中可能有椎管狹窄［2］。CHADD等［3］研究提示，60歲以上的美國人中有19%～47%存在椎管狹窄的影像學證據。隨著人口老齡化和成像技術的發展，LSS的發病率、患病率持續增加，高額手術費用使LSS逐漸成為全球重要的醫療負擔。但是，手術干預LSS的長期預后尚有爭議，且再手術率高［4］。因此，有必要對前瞻性的手術療法與非手術療法干預LSS的數據進行對比研究。

2002年，美國開展了一項近10年的多中心脊柱患者實效研究試驗（Spine Patient Outcomes Research Trial，SPORT），針對腰椎間盤突出癥、LSS、退行性腰椎滑脫提供了有關手術是否適合的證據，比較分析手術療法和保守治療（非手術療法）的臨床療效、成本效益、預后因素［5］。目前，SPORT研究已經被Cochrane及國際LSS相關指南收錄［6-7］。SPORT研究中LSS的臨床系列研究具有國際代表性，因此本研究對其研究方法、結果等進行系統評價，以期為中醫保守療法干預LSS的臨床研究提供思路和方法。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、Web of Science數據庫，檢索時間為各數據庫建庫至2020-06-25。檢索詞包括“SPORT”“Spine Patient Outcomes Research Trial”“spinal stenosis” 和“surgical outcomes”等，并根據各個數據庫的不同檢索要求和特征，釆用多種檢索方式確保檢索的系統性，語言限制為英語。

1.2 文獻納入、排除標準 納入標準：（1）美國脊柱患者SPORT研究，包括隨機對照試驗和隊列研究；（2）研究對象為LSS患者；（3）干預措施為手術療法和非手術療法。排除標準：（1）評論、綜述等文獻；（2）重復發表或無法獲得全文的文獻。

1.3 文獻資料提取 2名研究人員獨立篩選文獻，若意見不同，則通過討論或第三方仲裁后達成一致。2名研究者按照提取表獨立提取資料，并在結束后互相核對結果，內容包括人口學信息（如人數、性別、年齡、病程等）、研究類型（隨機對照試驗、隊列研究等）、方法學要素（隨機、盲法、結局報告、納入及排除標準等）、干預和對照方案（干預治療方法、治療頻次、治療時間、對照治療方法）、結局指標{主要結局指標包括SF-36健康問卷〔SF-36健康問卷軀體疼痛量表（包括SF-36BP）評分和 SF-36健康問卷軀體活動量表（SF-36PF）評分〕和Oswestry殘疾指數（ODI）；次要結局指標包括成本效益分析、患者自我報告的改善情況、對當前癥狀和治療的滿意程度、狹窄指數、費用（包括直接費用和間接費用）}和預后因素等，提取資料核對中如遇到不同意見，通過第三方討論達成一致。

1.4 納入研究的方法學要素與質量評價 SPORT系列研究對隨訪結果采用兩種分析方法，即意向治療分析（Intention-To-Treat，ITT）和實際治療分析（As-Treated，AT）。ITT是根據研究對象入組的情況，不管研究對象分配后是否接受治療措施、是否完成治療或違背治療方案，入組的研究對象均要納入結果分析中。AT是根據研究對象實際接受的治療措施進行分析。隨機對照試驗的方法學質量采用Cochrane協作網“偏倚風險”評價工具［8］進行評價；隊列研究或亞組分析采用紐卡斯爾-渥太華（Newcastle-Ottawa-Scale，NOS）量表［9］進行評價，量表總分為9分，＞7分為高質量，5～7分為中等質量，＜5分為低質量。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 統計分析。數據資料合并，二分類變量用相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）表示；連續變量用均數差（MD）及其 95%CI 表示；不同測量方法或不同單位的連續型變量選用標準化均數差（SMD）及其95%CI表示。對于納入研究沒有表格數字，而僅有圖片示意，則使用Photoshop軟件像素計算得出數據；對于缺失數據，采用郵件方式聯系作者，或通過已知數據進行公式換算。

2 結果

2.1 文獻篩選流程 共獲得737篇文獻，查重后保留432篇，閱讀題目摘要篩選后保留125篇，閱讀全文后排除109篇，最終納入16篇文獻［4，10-24］，共634例患者。篩選文獻流程圖見圖1。

圖1 篩選文獻流程圖Figure 1 Flow chart of literature retrieval

2.2 納入研究具體特征 SPORT研究同時采用隨機對照試驗和隊列研究評價手術療法與非手術療法干預LSS的療效。非手術療法采用的干預手段包括物理治療、家庭鍛煉指導、非甾體類抗炎藥；手術療法采用后路減壓椎板切除術。634例LSS患者中有278例患者參加了隨機對照試驗，356例患者參加了隊列研究；手術療法394例，非手術療法240例；平均年齡（63.9±12.5）歲；女254例、男380例；本科及以上學歷260例，占41.0%，在職人數216例，占34.1%；合并疾病最多的依次為關節疾病52例、高血壓44例、心臟病24例、胃病22例、腸道疾病14例、糖尿病13例、骨質疏松10例；病程大于1年者209例，占33.0%。

納入的16項SPORT研究中3項研究［4，11-12］報告了6周、3個月、6個月、1年、2年、4年、8年時，手術、非手術療法干預LSS的療效，以手術療法與非手術療法的MD定義治療效果；2項研究［10，13］報告了隨訪2年、4年時，兩種療法的成本效益分析結果，以質量調整壽命年（QALY）、每QALY所需成本定義成本效益。11項研究［14-24］報告了影響隨訪結果的因素，以SF-36健康問卷評分和ODI定義有效和無效，分析手術、非手術療法干預LSS的預后因素。納入研究具體特征見表1。

表1 16項研究的具體特征Table 1 Specific characteristics of the 16 included studies

2.3 SPORT研究的方法學要素與質量評價 納入16項研究［4，10-24］中，針對手術療法與非手術療法治療LSS的隨機對照試驗，方案中詳細描述了隨機序列產生與分配隱藏方法，隨機序列由計算機產生，隨機方法采用區組隨機法，隨機化隱匿采用中心計算機網站隨機化分組系統，對結局評價者實施了盲法，且不存在隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚，偏倚風險（Risk of Bais，ROB）屬于低風險；針對手術療法與非手術療法治療LSS的隊列研究，方案中明確了暴露組與非暴露組的來源，具有可比性，隨訪充分完整，NOS量表評分為9分。

2.4 SPORT研究的主要研究結果

2.4.1 SF-36健康問卷評分 WEINSTEIN等［11-12］使用SF-36健康問卷評價4年內手術療法與非手術療法干預LSS的療效，在ITT中，手術療法與非手術療法在隨訪第2年SF-36BP評分比較，差異有統計學意義（P＜0.000 1）；在AT中，手術療法較非手術療法在隨訪6周、3個月、6個月、1年、2年、4年可改善患者SF-36BP評分和SF-36PF評分，差異有統計學意義（P＜0.05）。LURIE等［4］使用SF-36健康問卷評分評價了手術療法和非手術療法治療LSS患者8年的隨訪結果，在ITT分析中，兩種干預方法的SF-36健康問卷評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；在AT分析中，不論是SF-36BP評分或是SF-36PF評分，均表明手術療法優于非手術療法，差異有統計學意義（P＜0.000 1）。見表2。

2.4.2 ODI WEINSTEIN等［11-12］使用ODI評價了4年內手術療法干預LSS的療效，ITT分析結果顯示手術可以改善患者功能活動，但與非手術療法比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；AT分析結果顯示，在隨訪6周、3個月、6個月、1年、2年、4年時手術療法與非手術療法ODI比較，差異有統計學意義（P＜0.000 1）。LURIE等［4］報道了隨訪8年的手術療法治療LSS患者的ODI，隨機對照試驗結果顯示，手術療法治療LSS患者5年后ODI與非手術療法比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；隊列研究顯示，手術療法ODI優于非手術療法，差異有統計學意義（P＜0.000 1）。見表2。

表2 SPORT實效研究中手術療法與非手術療法干預LSS療效情況〔MD（95%CI）〕Table 2 The effect of surgical therapy and non-surgical therapy intervention on LSS in the SPORT

2.4.3 QALY TOSTESON 等［10，13］使用 QALY 評估了4年內手術療法治療LSS的成本效益，結果顯示，隨訪第2年，634例LSS患者中，394例（62.2%）接受了手術治療，其中320例（81.2%）接受了減壓椎板切除術治療。手術療法與非手術療法治療LSS患者可獲益更多RR（95%CI）為0.17（0.12，0.22），每QALY所需的成本為77 600美元〔95%CI （49 600，120 000）美元〕；隨訪第4年手術療法與非手術療法治療LSS的RR（95%CI）為2.97（2.87，2.98），每QALY所需的成本為59 400美元〔95%CI（37 059，125 126）美元〕。接受手術療法治療LSS患者的QALY成本從第2年的77 600美元減少到第4年的59 400美元。

2.4.4 費用 TOSTESON等［10，13］報告了手術患者2年直接費用為17 688美元，間接費用為7 056美元，非手術療法治療LSS患者的2年直接費用為7 161美元，間接費用為7 401美元，手術療法與非手術療法2年的費用差為12 703美元，4年的費用差為13 147美元。

2.5 預后因素研究 影響手術療法預后的因素有基線時 ODI［19］、工作狀態［19］、吸煙［19］、肥胖［20，23］、神經功能缺損評分［19］、主要疼痛部位［17，19］、年齡［24］、病程［18］、伴有椎體前移［15］、物理治療［22］、類固醇注射（ESI）［21］、糖尿?。?6］。其中 ODI＜56、高齡（年齡≥80歲）、病程＞1年是手術療法干預LSS后的預后危險因素。影響非手術療法干預LSS的預后因素有基線時 ODI［19］、肥胖［20，23］、年齡［24］、病程［18］、神經孔狹窄［19］、ESI［21］、糖尿?。?6］，其中危險因素有ODI＜56、高齡（年齡≥80歲）、高度肥胖（BMI＞35 kg/m2）、病程＞1年、神經孔狹窄、合并糖尿病。見表3。

表3 SPORT研究中手術療法與非手術療法治療LSS預后的影響因素Table 3 Prognostic factors of surgery vs. non-surgical intervention for LSS in the SPORT

3 討論

SPORT系列研究是LSS迄今為止隨訪時間最長的臨床研究，通過隨機對照試驗、隊列研究和預后因素分析，對手術療法和非手術療法治療LSS的療效進行了對比，結果顯示，在4年隨訪中，手術療法干預LSS的療效明顯優于非手術療法。但在8年隨訪中，手術療法與非手術療法的療效差異在逐漸縮小。4年成本效益分析提示，手術療法對于LSS患者生活質量的改善要明顯優于非手術療法，但非手術療法的總費用要遠低于手術療法，且行手術療法的LSS患者在8年隨訪中，再手術風險較高。預后因素分析提示，影響手術療法的預后因素有基線時ODI、年齡、工作狀態、吸煙、肥胖、神經功能缺損評分、主要疼痛部位、病程、伴有椎體前移、物理治療、糖尿病，其中基線時ODI＜56、高齡（年齡≥80歲）、病程＞1年是手術干預LSS預后的危險因素。影響非手術療法的預后因素有基線時ODI、年齡、肥胖、病程、神經孔狹窄、糖尿病，其中危險因素有基線時ODI＜56、高齡（年齡≥80歲）、高度肥胖（BMI＞35 kg/m2）、病程（＞1年）、神經孔狹窄、合并糖尿病。

在SPORT系列研究中，中醫療法只有針灸作為其非手術療法治療手段之一，但實則適合LSS的中醫療法有很多，包括中藥口服、中藥外用、穴位刺激（針刺、推拿等）、局部放血、拔罐、中藥熱敷、導引等，具有手段多樣、療效獨特、操作安全的特點［25］。由于LSS臨床表現復雜多變，故在實際中醫臨床中，中醫診療以整體論為指導，關注患病的人，重視個體狀態變化特征，治療方案多采取“雜合而治”的思想指導治療，但是與非手術療法中簡單相加的綜合療法不同，中醫綜合保守治療方案是在中醫理論指導下的有機結合方案，前后有序、環環相扣、緊密相連。有研究表明，在刺血拔罐療法治療退行性LSS中，刺絡放血可增加藥物竹罐局部的刺激量，進而增大療效［26］。

SPORT系列研究的研究類型采用實用性隨機對照試驗和隊列研究，屬于實效研究的范疇。在SPORT實效研究中，實用性隨機對照試驗和隊列研究同時存在，隨訪時間長達8年、納入標準廣泛、排除標準限制相對少、干預措施采用手術治療，但手術療法術式不限定，以椎板融合術為主；對照組干預措施采用非手術治療，干預樣式多樣且多為綜合干預方案，符合真實世界臨床干預情況，結局指標關注腰椎功能、疼痛的困擾、生活質量、預后因素、衛生經濟學等，采用ODI和SF-36健康問卷評分。實效研究指在實際醫療環境下，對具體醫療干預最終結果的評估，其中“醫療干預”是指患者接受的所有醫療措施，“最終結果”是指人們能直接體會和最關心的醫療結果（如痊愈、生活質量、死亡）和取得結果的付出（如時間、經費、生活能力等）［27］。其通過開發、擴充和使用各種數據來源和方法，評價不同患者群的健康相關結局，從而告知患者、醫務人員、決策者哪種干預效果最安全、有效、易得［28］。有方法學專家認為，實效研究符合循證醫學要求，仍然強調將最佳的外部證據（best research evidence）、醫生的臨床經驗（clinical expertise）、患者固有的價值觀（unique values）有機結合，關注患病的個體，追求實際臨床效果，重視研究結果的外推性，與傳統隨機對照試驗相比，更尊重患者意愿，更關注患者感受，更接近真實世界，對患者、臨床醫生、醫院、醫藥公司均能產生有益的影響，實現互進共贏［29］。

中醫作為我國傳統療法，其核心理念是以患者為中心，治療方法多為綜合療法，而且中醫院LSS患者多具備手術指征但拒絕手術治療，對中醫干預的依從性較高，這與實效研究的特點有相似之處。所以在實際醫療環境下具體醫療干預的實效研究更適宜中醫的臨床研究，可以從多維度、多層面進行干預，關注患者自身結局報告。參考SPORT研究中對物理療法界定的方式，中醫治療根據中醫理論采用中醫綜合康復療法，結合指南對保守治療界定3個月為主要時間節點，評價3個月內中醫綜合干預的最佳時間點。結局指標方面，根據慢性腰背痛核心結局指標集和LSS患者關心的結局指標為框架設計療效評價的測量工具及其評價時間點，其中體現中醫綜合干預特點的主要結局指標包括緩解疼痛和改善生理功能［30］，并且參考SPORT研究中有關療效影響因素的結果納入以上因素做進一步分析。根據臨床實際，中醫療法干預時間多為1～6月，隨訪6～12個月，以觀察中醫療法對患者預后情況的影響。

4 小結

手術療法在4年內可以明顯改善LSS患者癥狀，但遠期療效與非手術療法并無明顯差別。中醫作為非手術療法的重要組成部分，參考SPORT系列研究的方法學，以患者為中心，在患者及其家屬充分知情的條件下，依據患者意愿，開展臨床研究和診療決策，逐步建立起一套符合中醫臨床實踐特點的臨床研究范式，對促進中醫的繁榮和發展，具有重大的現實意義和潛在效益。

作者貢獻：于長禾進行文章的構思與設計；周彥吉、安易、苑藝進行研究的實施與可行性分析；安易、苑藝進行數據收集；王錫友進行數據整理；李多多進行統計學處理、結果的分析與解釋；周彥吉撰寫論文；劉長信進行論文的修訂；劉焰剛、于長禾負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。