達格列凈對2型糖尿病患者急性心肌梗死后住院期間新發心房顫動發生風險的影響研究

鄭汝杰，王越，江耀輝，張金盈

行業價值：

2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發心房顫動常提示著更差的預后。本研究發現達格列凈的應用與急性心肌梗死后新發心房顫動減少顯著相關，表明達格列凈除已知的降糖、心力衰竭獲益及腎臟保護作用外，對心律失常的發生尚有潛在影響。達格列凈的應用有助于臨床醫生尤其是心血管醫生更好地管理急性心肌梗死及其并發癥心房顫動等。

心房顫動是世界范圍內最常見的心律失常之一，常合并卒中和高死亡發生風險［1］。隨著生活水平的提高，急性心肌梗死的發病率也逐年升高［2］。新發心房顫動是心肌梗死后常見的心律失常并發癥，發病率為5%～20%［3］。新發心房顫動會使心肌氧耗急劇增加、心肌缺血缺氧加劇，同時影響心臟舒張和收縮功能，導致血流動力學不穩定，增加院內心源性死亡及院外不良心血管事件的發生風險。糖尿病被認為是心房顫動發生的獨立危險因素，有研究表明，相較于無糖尿病患者，糖尿病患者的心房顫動發生風險可提高40%［4-5］。達格列凈是一種作用于腎小管鈉-葡萄糖共轉運體的新型口服降糖藥物，降糖效果及心血管獲益明顯，現廣泛應用于2型糖尿病及心力衰竭患者的治療。一項對DECLARETIMI的事后分析發現，達格列凈能夠明顯減少心房顫動的發生［6］。此外，LING等［7］研究也發現達格列凈能夠降低2型糖尿病患者心房顫動的發生風險。然而，該研究未提及達格列凈對2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發心房顫動的影響。值得注意的是急性心肌梗死后心房顫動發生風險顯著增加，此時應用達格列凈是否可以降低急性心肌梗死后心房顫動發生風險尚不明確。因此，本研究探討達格列凈對2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發心房顫動的影響，旨在為臨床治療提供一定的參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2018年12月至2020年6月因急性心肌梗死于鄭州大學第一附屬醫院心內科住院的2型糖尿病患者764例，其中男375例，女389例；平均年齡（58.3±8.1）歲。納入標準：（1）符合第四版心肌梗死全球定義［8］中關于急性心肌梗死的診斷標準：典型的胸痛等心肌缺血癥狀、心電圖動態演變、心肌標志物異常增高等；（2）符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》［9］診斷標準，應用降糖藥物控制血糖的2型糖尿病患者；（3）入院時為竇性心律。排除標準：（1）既往存在陣發性心房顫動或持續性心房顫動，心臟瓣膜??；（2）有甲狀腺功能亢進病史及惡性腫瘤；（3）合并感染性疾病、嚴重肝腎功能障礙；（4）相關臨床資料不全，無法完成隨訪。

1.2 方法 研究對象入院后均給予心電監護，每日行常規心電圖檢查，通過心電圖結果判定是否存在新發心房顫動。新發心房顫動定義為既往無心房顫動病史，住院期間心電監護或者常規心電圖結果提示持續時間 ＞30 s的心房顫動。通過醫院信息系統（HIS）獲取人口統計學資料〔年齡、性別、吸煙、飲酒、心率、體質指數（BMI）、收縮壓、舒張壓、高血壓、糖尿病病史、心肌梗死類型〕、超聲心動圖檢查指標〔左心房內徑及左心室射血分數（LVEF）〕、實驗室檢驗結果〔糖化血紅蛋白、肌酐、估算腎小球濾過率（eGFR）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、N末端B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）、C反應蛋白（CRP）〕及用藥情況（他汀類、β-受體阻滯劑、磺脲類、二甲雙胍、胰島素、達格列凈）。吸煙定義為吸煙≥1支/d，且持續時間大于1年。飲酒定義為平均每日飲酒量＞20 ml且持續飲酒1年及以上。根據是否新發心房顫動，將研究對象分為新發心房顫動組188例、無心房顫動組576例。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。達格列凈對2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發心房顫動的影響采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線臨床資料比較 兩組患者心率、舒張壓、高血壓比例、飲酒比例、BMI、eGFR、LVEF、TC水平、TG水平、LDL水平、肌酐水平、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）比例、他汀類藥物應用比例、β-受體阻滯劑應用比例、磺脲類應用比例、二甲雙胍應用比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。新發心房顫動組年齡、男性比例、吸煙比例、糖化血紅蛋白水平、左心房內徑、NT-proBNP、CRP水平高于無心房顫動組，而收縮壓、胰島素應用比例、達格列凈應用比例、HDL水平低于無心房顫動組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組基線臨床資料比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between type 2 diabetics with and without new-onset atrial fibrillationoccurringduringhospitalizationfor acute myocardial infarction

2.2 達格列凈對2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發心房顫動影響的多因素Logistic回歸分析 以是否新發心房顫動（賦值：是=1，否=0）作為因變量，將是否使用達格列凈（賦值：是=1，否=0）作為自變量，進行單因素Logistic回歸分析結果顯示，達格列凈降低急性心肌梗死后新發心房顫動風險（OR=0.55，P＜0.001），見表2模型1結果；以是否新發心房顫動（賦值同上）作為因變量，以是否使用達格列凈（賦值同上）為自變量，年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：男性=1，女性=2）、吸煙（賦值：是=1，否=0）、收縮壓（賦值：實測值）、是否使用胰島素（賦值：是=1，否=0）為協變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示達格列凈仍與急性心肌梗死后新發心房顫動風險降低相關（OR=0.59，P=0.001）見表2模型2結果；在模型2中協變量的基礎上，增加有統計學意義的檢查檢驗指標：左心房內徑（賦值：實測值）、糖化血紅蛋白（賦值：實測值）、HDL（賦值：實測值）、NT-proBNP（賦值：實測值）、CRP（賦值：實測值）作為協變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，達格列凈與急性心肌梗死后新發心房顫動風險降低相關，達格列凈降低了2型糖尿病患者急性心肌梗死后34%的新發心房顫動風險（OR=0.66，P=0.008），見表2模型3結果。

表2 達格列凈對2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發心房顫動影響的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the effect of dapagliflozin on new-onset atrial fibrillation occurring during hospitalization for acute myocardial infarction in patients with type 2 diabetes

3 討論

新發心房顫動是急性心肌梗死后的常見并發癥之一，新發心房顫動的存在可延長患者平均住院時長，增加卒中風險、心源性休克及心力衰竭風險，有著較高的致殘、致死率，嚴重影響患者的生活質量，增加醫療衛生負擔［10-12］。達格列凈是一類作用于鈉-葡萄糖共轉運體、抑制腎小管近段對葡萄糖的重吸收的新型口服降糖藥。隨著達格列凈廣泛應用于糖尿病的治療，其降低2型糖尿病患者心房顫動發生風險的效果也被研究證實。對DECLARE-TIMI 58試驗的事后分析結果表明，無論17 160例2型糖尿病患者基線是否存在心房顫動、心房撲動或心血管疾病，相較于安慰劑，達格列凈減少了23%的心房顫動、心房撲動事件發生，降低了19%的心房顫動、心房撲動發生風險［6］。此外，LING等［7］通過對15 606例2型糖尿病患者分析也發現，葡萄糖協同轉運蛋白2可降低糖尿病患者的心房顫動發生風險。值得注意的是上述研究并未關注達格列凈在2型糖尿病合并心肌梗死患者中的應用效果。急性心肌梗死后由于心肌細胞重構等原因導致心房顫動的發生風險明顯增加，如若心肌梗死患者合并糖尿病，則心房顫動發生風險更大。盡管達格列凈對心房重構有潛在改善效果，目前較少研究評估達格列凈與2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發心房顫動的關系。

本研究中新發心房顫動發生率為24.6%，而既往文獻報道的急性心肌梗死后心房顫動發生率為5%～20%［3］，考慮與納入人群不同有關，本研究納入的是2型糖尿病患者，而2型糖尿病常與高血壓、肥胖、慢性腎臟病及心力衰竭等多種慢性疾病密切相關，這些或多或少增加了心房顫動的發生風險［13-16］，這可能是本研究人群新發心房顫動比例增高的原因。本研究結果顯示，新發心房顫動組患者年齡、男性比例、吸煙比例明顯高于無心房顫動組，而收縮壓明顯低于無心房顫動組，表明急性心肌梗死后新發心房顫動患者常有著更多的心血管危險因素。此外新發心房顫動組的NT-proBNP水平顯著高于無心房顫動組，這意味著新發心房顫動患者具有較差的心功能，本研究結果與LEE等［17］的研究結果相一致。一項動物實驗表明，糖尿病大鼠的心房間質纖維化明顯增加，傳導速度減慢。此外，動作電位時間延長、動作電位交替等一系列心房電重構的表現也在糖尿病大鼠中被發現［18］。其他研究報道了糖尿病心臟的腎上腺素能激活及交感神經興奮，表明神經重構可能在與糖尿病相關的房性心律失常中起著重要作用［19-20］。在本研究中新發心房顫動組的左心房內徑大于無心房顫動組，表明心房發生結構重構，而心房重構是心房顫動的發生基礎。此外，本研究還發現新發心房顫動組HDL水平低于無心房顫動組，而CRP水平高于無心房顫動組。HDL是一種抗動脈粥樣硬化蛋白，通過抑制單核細胞的活化、增殖和遷移，減低單核細胞趨化蛋白1的趨化誘導功能，減少炎癥組織中滲透的單核細胞，從而降低炎性反應。新發心房顫動組炎性標志物CRP的升高提示著氧化應激的增加，而炎性反應和氧化應激又是公認的心房顫動發生的危險因素。這跟一項全國性的隊列研究的發現類似，研究者發現在不使用其他口服降糖藥物的2型糖尿病患者中，二甲雙胍的使用可顯著降低心房顫動發生風險［21］，其可能是通過減輕心房細胞心動過速引起的肌溶解和氧化應激來實現的。

本研究在使用Logistic回歸模型校正了可能存在的混雜因素后，發現了達格列凈降低2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發心房顫動風險的作用。2型糖尿病患者急性心肌梗死后交感神經興奮，激活神經內分泌系統，CRP等炎性標志物水平明顯升高，從而導致一系列的心肌重構，進而導致心房顫動的發生和持續存在。達格列凈可減少交感神經過度興奮，這在心房顫動的發展中起著重要作用。而且達格列凈能夠改善心肌細胞代謝和心室負荷狀況，抑制心肌細胞中的鈉-氫交換，影響細胞因子的產生，減少心肌細胞的壞死及心肌纖維化，從而影響心肌梗死后心房顫動的發生。

本研究存在一定的局限性，研究只納入了服用達格列凈的患者，使用恩格列凈、卡格列凈等其他鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）類藥物的人群并未進行統計分析。因此，本研究發現的達格列凈降低心肌梗死后新發心房顫動風險的作用是單獨的藥物效果或是SGLT2i類藥物共有的藥物效果未能證實，需進一步研究去探討證實。

綜上所述，達格列凈的使用可降低2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發心房顫動的風險。

作者貢獻：鄭汝杰完成文章的構思，研究設計與實施，數據整理與分析，論文撰寫；王越、江耀輝參與資料的收集與整理、論文修改及英文的修訂；張金盈進行文章的質量控制與審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。