血尿酸水平與急性心肌梗死患者遠期預后的關系研究

陳強，陳應忠，崔彩艷，蔣興林，朱峰，李思藝，張玉玫，葉滔，蔡琳，*

急性心肌梗死（AMI）是冠心病中比較嚴重的一種類型，也是心血管疾病的主要死亡原因。盡管近年來AMI的相關診療措施及流程不斷完善，但其總體死亡率仍呈上升趨勢［1］。對AMI患者進行高效合理地評估及風險分層有助于指導其后續治療從而進一步改善預后［2-3］。尿酸（UA）是嘌呤代謝終產物，可損傷血管內皮細胞、引起低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）氧化修飾從而加重動脈粥樣硬化、促進炎性反應導致血小板聚集，是冠心病進展的重要危險因素［4-5］。已有研究表明，UA與AMI患者的早期院內死亡及遠期預后相關［6-9］，但相較于年齡等傳統危險因素而言，UA與AMI遠期預后的關系仍存在爭議［10-11］。且目前關于國人不同UA水平與AMI患者遠期預后關系的大規模、多中心研究較少，本研究旨在分析成都地區AMI患者的UA水平與其遠期預后的關系，從而為AMI患者遠期預后的風險評估及后續個體化治療提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為一項多中心、回顧性研究。連續納入2016年9月至2019年7月于成都市9家醫院（成都市第一人民醫院、成都市第二人民醫院、成都市第三人民醫院、成都醫學院第一附屬醫院、都江堰市醫療中心、成都市郫都區人民醫院、成都市雙流區第一人民醫院、金堂縣第一人民醫院、彭州市人民醫院）就診的1 098例AMI患者，平均年齡（65.3±14.4）歲；女290例，男808例；急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）698例，急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）400例。診斷標準參照相關指南［12-13］。排除標準：（1）相關信息缺失；（2）院內死亡；（3）嚴重精神疾病；（4）合并嚴重的慢性肺疾病、心肌病、肝功能異常、晚期腫瘤患者以及未處理的嚴重瓣膜疾病等。

本研究進行了中國臨床試驗注冊（ChiCTR1900025138），通過成都市第三人民醫院倫理委員會審批（審批號：成都三院倫〔2019〕S-67）。本研究為回顧性研究，經倫理委員會批準免簽知情同意書。

1.2 資料收集 由經過培訓的專業人員通過各醫院電子病歷系統收集相關基線資料，包括：（1）人口學資料：年齡、性別、吸煙情況（活動吸煙定義為長期吸煙，目前未戒煙；已戒煙定義為既往吸煙，目前連續停止吸煙3個月且未復吸）；（2）臨床合并癥及相關資料：高血壓、糖尿病、血壓、心率、Killip分級、AMI類型（NSTEMI/STEMI）、是否接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）；（3）實驗室檢查：血肌酐（Scr）、UA、三酰甘油（TG）、總膽固醇（CHO）、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、估算腎小球濾過率（eGFR）；（4）出院后用藥情況：阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、他汀類、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑（ACEI/ARB）、利尿劑。高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）定義為空腹 UA＞420 μmol/L［14］。eGFR 依據慢性腎臟病學合作組（CKD-EPI）［15］推薦的SSScr公式計算得到，腎功能受損定義為CKD2期及以上〔eGFR＜90 ml·min-1·（1.73m2）-1〕。

1.3 隨訪及主要觀察指標 由專業的冠心病隨訪中心人員，分別于出院后1個月、6個月、12個月進行隨訪，此后每年進行1次隨訪。通過門診或電話詢問并記錄出院后隨訪期間主要心腦血管不良事件（MACCE）發生情況：（1）全因死亡；（2）心源性死亡；（3）再發心肌梗死；（4）再次血運重建；（5）新發卒中。以MACCE作為主要終點事件。全因死亡指任何原因所致的死亡事件。心源性死亡指由AMI、心力衰竭和/或心律失常引起的死亡，包括未明原因的猝死。再次血運重建指隨訪期內接受PCI或冠狀動脈旁路移植術（CABG）治療。新發卒中定義為隨訪期內出現的缺血性或出血性卒中（經影像學檢查證實、神經內科專科醫師診斷）。

1.4 研究分組 依據隨訪期間是否發生MACCE將患者分為MACCE組、無MACCE組，比較兩組基線資料。再根據《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》［14］，將患者分為A組：UA＜420 μmol/L，B組：420 μmol/L≤UA＜480 μmol/L，C組：UA≥480 μmol/L，觀察不同UA水平患者的預后差異。

1.5 統計學方法 采用MedCalc Statistical Software 19.6.1軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；采用Kaplan-Meier法繪制AMI患者發生MACCE、全因死亡、心源性死亡的生存曲線，比較采用Log rank檢驗；采用多因素Cox比例風險回歸模型探討UA水平與AMI遠期預后的關系；繪制UA對AMI患者遠期預后預測價值的受試者工作特征曲線（ROC曲線）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料分析 1 098例AMI患者中HUA 366例（33.3%）；中位隨訪時間為14.5（9.2，20.7）個月；隨訪期間累計發生MACCE 173例（MACCE組），其中全因死亡97例（8.8%）、心源性死亡73例（6.6%）、再發心肌梗死8例（0.7%）、再次血運重建49例（4.5%）、新發卒中26例（2.4%）。MACCE組患者年齡大于無MACCE組，Scr、UA、心率、女性比例、合并高血壓比例、合并糖尿病比例、使用利尿劑比例以及Killip分級≥3級比例高于無MACCE組，接受PCI治療比例低于無MACCE組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者收縮壓、TG、CHO、LDL-C、HDL-C、心肌梗死類型以及阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB、他汀類藥物使用情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較Table 1 Baseline characteristics of patients with acute myocardial infarction

2.2 不同UA水平患者的預后差異分析 不同UA水平患者MACCE、全因死亡、心源性死亡發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同UA水平患者再發心肌梗死、再次血運重建、新發卒中發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；B組和C組MACCE、全因死亡以及心源性死亡發生率高于A組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。Kaplan-Meier生存分析顯示（圖1～3），B組和C組MACCE（χ2=27.96，P＜0.01）、全因死亡（χ2=30.82，P＜0.01）、心源性死亡（χ2=21.80，P＜0.01）事件的累積發生率高于A組，差異有統計學意義。

圖1 AMI患者MACCE累積發生率的生存曲線Figure 1 The cumulative incidence of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in acute myocardial infarction patients in serum uric acid tertile subgroups

表2 不同尿酸水平患者的遠期預后比較〔n（%）〕Table 2 Long-term prognostic differences in acute myocardial infarction patients in serum uric acid tertile subgroups

2.3 AMI患者發生MACCE影響因素的多因素Cox比例風險回歸模型分析 以是否發生遠期MACCE（賦值：否=0，是=1）為因變量，以年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：男=0，女=1）、接受PCI（賦值：否=0，是=1）、Killip分級≥3級（賦值：否=0，是=1）、Scr（賦值：實測值）、UA分組（賦值：A組=0，B組=1，C組=2），高血壓（賦值：無=0，有=1）、糖尿病（賦值：無=0，有=1）、利尿劑（賦值：無=0，有=1）作為自變量進行多因素Cox比例風險回歸模型分析顯示，在校正混雜因素后，Killip分級≥3級〔HR=1.812，95%CI（1.215，2.700）〕、高齡〔HR=1.045，95%CI（1.031，1.059）〕以及較高的UA水平〔B組：HR=1.614，95%CI（1.062，2.455）；C 組：HR=1.949，95%CI（1.327，2.862）〕是AMI患者發生遠期MACCE的危險因素（P＜0.05），接受PCI治療是其保護因素（P＜0.05），見表3。UA預測AMI患者遠期不良事件（MACCE、全因死亡、心源性死亡）的ROC曲線下面積（AUC）（95%CI）分別為0.578（0.548，0.607）、0.645（0.616，0.674）、0.653（0.624，0.681），靈敏度分別為0.387、0.598、0.534，特異度分別為0.779、0.670、0.761，見圖4～6。

表3 AMI患者發生MACCE影響因素的多因素Cox比例風險回歸模型分析Table 3 Cox regression analysis of factors possibly associated with longterm major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in acute myocardial infarction patients

圖2 AMI患者全因死亡累積發生率的生存曲線Figure 2 The cumulative incidence of all-cause death in acute myocardial infarction patients in serum uric acid tertile subgroups

圖3 AMI患者心源性死亡累積發生率的生存曲線Figure 3 The cumulative incidence of cardiac death in acute myocardial infarction patients in serum uric acid tertile subgroups

圖4 尿酸預測AMI患者遠期MACCE的ROC曲線Figure 4 The receiver operating characteristic（ROC） curve of serum uric acid in predicting long-term major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in acute myocardial infarction patients

3 討論

隨著經濟發展及飲食結構的改變，HUA患病率日趨增加，現已成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病［10］。UA是嘌呤代謝終產物，當其超過飽和濃度時UA鹽結晶可析出、沉積、吸附在血管、腎臟、關節及周圍組織，誘導炎性反應從而導致多系統器官的炎癥性損傷［16］，引起LDL-C氧化修飾從而促進動脈粥樣硬化，通過促進炎性反應導致血小板聚集，與冠心病的發生及進展密切相關［17］。

本研究發現，高UA水平患者的遠期MACCE的發生率高于較低UA水平組，這與既往研究基本一致。多項研究表明，UA水平與急性冠脈綜合征（ACS）患者預后相關［6-9］。MAGNONI等［18］納入 1 548例ACS患者，最終發現UA＞360 umol/L顯著增加院內死亡風險〔OR=2.9，95%CI（1.4，6.1），P=0.005 7〕。TSCHARRE等［6］納入1 215例接受PCI治療的ACS患者，隨訪5.5年發現HUA患者遠期心源性死亡風險增加1.6倍〔HR=1.606，95%CI（1.157，2.228），P=0.005〕。一項納入9項研究、共計8 776例ACS患者的Meta分析結果顯示，HUA顯著增加 MACCE〔RR=1.86，95%CI（1.47，2.35）〕、全因死亡〔RR=1.86，95%CI（1.49，2.32）〕以及心源性死亡〔RR=1.74，95%CI（1.36，2.22）〕發生率［19］。本研究共納入1 098例AMI患者，并進行了14.5（9.2，20.7）個月的隨訪。

圖5 尿酸預測AMI患者遠期全因死亡的ROC曲線Figure 5 The receiver operating characteristic（ROC） curve of serum uric acid in predicting long-term all-cause death in acute myocardial infarction patients

圖6 尿酸預測AMI患者遠期心源性死亡的ROC曲線Figure 6 The receiver operating characteristic（ROC） curve of serum uric acid for predicting long-term cardiac death in acute myocardial infarction patients

同時，本研究發現UA是AMI患者遠期MACCE的獨立預測因素，且隨著UA水平增加，HR有增加趨勢。有研究表明，UA水平每增加60 μmol/L，冠心病的死亡風險增加12%［20］。一方面，這可能與較高UA水平患者易并存高血壓、糖尿病、腎功能不全（CKD≥2期）等傳統危險因素關有；另一方面，HUA與冠狀動脈病變復雜程度相關［21］。以上因素本身與遠期不良預后相關。此外，UA可能促進冠心病的進展［17］，較高UA水平的患者如未接受規范的降UA治療，遠期不良心血管事件的發生風險將會增加。合并HUA的AMI患者，若接受合理的降UA治療，可能會降低心肌梗死患者遠期不良事件的發生風險。有研究報道顯示，通過氯沙坦、別嘌醇等藥物降UA治療可減少全因死亡及心血管事件的發生風險［22］，但這不能除外藥物降低心血管不良事件發生的作用。且另有研究表明，使用別嘌呤醇可能增加老年人AMI危險［23］。因此，目前關于降UA治療是否可降低心血管事件發生風險仍存在爭議，還需要進行更多的相關研究。

本研究行ROC曲線分析發現，UA可預測AMI患者遠期不良事件〔MACCE：AUC=0.578，95%CI（0.548，0.607），P＜0.01；全因死亡：AUC=0.645，95%CI（0.616，0.674），P＜0.01；心源性死亡：AUC=0.653，95%CI（0.624，0.681），P＜0.01〕，但預測能力仍較為有限。意大利一項研究發現，UA與AMI患者早期院內死亡相關〔AUC=0.79，95% CI（0.76，0.81），P＜0.01〕， 而將UA聯合GRACE評分似乎可以提高GRACE評分對于ACS患者住院死亡風險的預測能力，但其并未分析其對遠期不良事件的預測能力［9］。后續研究可以聯合UA與GRACE評分對AMI患者進行危險分層，這可能會改善GRACE評分預測患者遠期預后的能力，有利于篩選出高風險人群，從而更好地指導AMI患者的長期管理。

綜上，較高UA水平與AMI患者的遠期不良事件相關，且在一定程度上可預測遠期不良事件。對于合并HUA的AMI患者，理應加強患者宣教，適時給予相應藥物及生活方式干預。對于同時合并代謝綜合征、腎臟疾病等多系統疾病的患者倡導多學科聯合治療，加強隨訪以實現遠期不良相關事件的早預防、早診斷、早治療［10］。

本研究仍有一定局限性。首先，本研究僅探討了UA水平與AMI患者遠期預后的關系，無隨訪期間UA信息，未探討降UA治療是否能夠改善AMI患者遠期預后，后續還需進一步研究；其次，本研究為回顧性的多中心研究，納入各醫院的部分生物標志物檢驗標準不一，且不同等級醫院救治能力以及患者后期的康復管理能力仍有差異，這些因素同樣影響患者遠期預后；此外，本研究總體樣本量仍較少，隨訪時間仍較短，后續還需要進行更長時間、更大樣本的相關研究。

作者貢獻：陳強、陳應忠、崔彩艷、葉滔、蔡琳進行文章的構思與設計，結果的分析與解釋；陳強、蔣興林、朱峰、蔡琳進行研究的實施與可行性分析；陳強、崔彩艷、蔣興林、李思藝、張玉玫進行數據收集及整理；陳強、蔣興林進行統計學處理，撰寫、修訂論文；蔡琳負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。